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这篇综述聚焦多发性硬化（MS），探讨星形胶质细胞在其中的复杂作用。它既是神经毒性的 “帮凶”，参与免疫反应、破坏血脑屏障（BBB）等；又是神经保护的 “卫士”，释放营养因子促进修复。还介绍了相关治疗策略，为 MS 研究与治疗提供重要参考。
1. 引言
多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统（CNS）的自身免疫疾病，会导致白质脱髓鞘和灰质神经退行性变，常见于 20 - 40 岁人群，女性发病率高于男性，欧洲人群更为常见。其发病与遗传、病毒感染、CNS 损伤等多种因素相关，患者常出现单侧视力丧失、疲劳等症状。
MS 的发病机制复杂，涉及外周免疫细胞与 CNS 胶质细胞的相互作用。自身反应性 B 和 T 细胞产生的自身抗体攻击神经元髓鞘，引发轴突脱髓鞘、炎症和氧化应激。受损的血脑屏障（BBB）使自身反应性免疫细胞进入大脑，启动神经病理过程。小胶质细胞被激活后释放促炎细胞因子，进一步加剧脱髓鞘和神经退行性变。
星形胶质细胞在 MS 中具有双重作用，既能减轻神经病理损伤，又可能加重病情，其确切作用尚未完全明确。本文旨在探讨星形胶质细胞在 MS 中的具体作用，以及靶向星形胶质细胞作为治疗 MS 新策略的可能性。
2. 星形胶质细胞的生理作用
星形胶质细胞是 CNS 中支持性的星状细胞，占胶质细胞的 20 - 40% ，具有多种生理功能。它能维持脑液和血管稳态，调节突触可塑性和神经传递，回收兴奋性神经递质谷氨酸和抑制性神经递质 γ- 氨基丁酸，为神经元提供谷氨酰胺，维持 BBB 的完整性，减轻神经兴奋性毒性。
星形胶质细胞还表达多种离子通道，控制细胞外空间的离子缓冲，通过星形胶质细胞 - 神经元乳酸穿梭控制神经元代谢，储存能量并处理废物。此外，它含有抗氧化酶，能中和活性氧（ROS）和活性氮（RNS），合成并释放神经生长因子和脑源性神经营养因子（BDNF）等神经营养因子，促进神经元存活。
星形胶质细胞可被激活为两种极化状态：促炎（神经毒性）的 A1 型和抗炎（神经保护）的 A2 型。急性反应性星形胶质细胞增生具有神经保护作用，而慢性反应性星形胶质细胞增生则会产生神经毒性，对神经元造成损伤。
3. 星形胶质细胞在 MS 中的潜在作用
3.1 争议性发现：星形胶质细胞 BDNF
不同研究表明，激活的星形胶质细胞在 MS 的发展和进展中起关键病理作用。它参与 MS 病变的形成，通过招募自身反应性淋巴细胞，导致少突胶质细胞损伤和免疫细胞在 CNS 中的进一步积累。反应性星形胶质细胞在脱髓鞘病变边缘聚集，吞噬过多髓鞘，可能导致少突胶质细胞损伤。此外，它还能呈递髓鞘抗原，激活 T 和 B 淋巴细胞，引发异常免疫反应，维持炎症，损害代谢功能，导致神经毒性和神经元凋亡。
然而，星形胶质细胞也具有神经保护作用。它能减轻神经炎症反应，通过形成疤痕限制炎症，促进神经元修复。A2 型星形胶质细胞可促进髓鞘再生，合成和释放 BDNF 等神经营养因子，对 MS 神经病理具有保护作用。激活星形胶质细胞的 BDNF 信号通路可改善 MS 模型中的髓鞘再生，而删除相关基因则会加重 MS 神经病理。
BDNF 在 MS 中的作用存在争议。不同研究中，MS 患者血浆和脑脊液中 BDNF 水平差异较大，这可能与检测方法的敏感性、BBB 完整性以及细胞来源的异质性有关。为此提出 “分区 BDNF 耗竭” 假说，认为 MS 病变中慢性神经炎症导致星形胶质细胞功能障碍，减少局部 BDNF 合成；全身激活的淋巴细胞和单核细胞分泌 BDNF 进行补偿，但由于 BBB 破坏，免疫来源的 BDNF 无法到达神经元。
3.2 重新评估人类多发性硬化中 A1/A2 星形胶质细胞范式：来自单细胞和空间转录组学的见解
传统的 A1（神经毒性）和 A2（神经保护）分类最初源于小鼠模型，为理解星形胶质细胞在神经炎症和损伤中的反应提供了框架。但近期人类单细胞和空间转录组学研究表明，MS 中人类星形胶质细胞的反应更为复杂和异质，并不完全符合这种二元分类。
人类反应性星形胶质细胞表现出连续的状态，受区域微环境、疾病阶段和与其他 CNS 细胞类型相互作用的影响。在慢性活动性 MS 病变中，促炎（A1 样）特征与神经保护、代谢和稳态程序共存。而且，人类星形胶质细胞与小鼠相比，对炎症刺激诱导的经典 A1 标记物反应较弱，具有不同的代谢和免疫反应途径，对氧化应激的内在敏感性和线粒体生理学也不同。
空间转录组学显示，MS 白质病变中的星形胶质细胞上调脂质代谢基因和趋化因子，而皮质星形胶质细胞表现出突触重塑特征。此外，人类星形胶质细胞的反应具有高度可塑性和动态性，与小胶质细胞、内皮细胞和外周免疫细胞的相互作用塑造了多种表型，难以简单分类。
因此，需要对人类星形胶质细胞进行多维表征，结合转录组学、蛋白质组学和功能测定，而不是依赖二元标记。通过聚类分析单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）数据可识别具有独特代谢和免疫特征的星形胶质细胞亚群，空间蛋白质组学揭示了 MS 病变中星形胶质细胞反应的梯度。
4. 靶向 MS 中激活的星形胶质细胞
靶向星形胶质细胞，增强其抗炎和再生作用，或抑制其促炎和神经毒性作用，可能改善 MS 神经病理和临床结果。
二甲富马酸（DMF）于 2013 年被批准用于治疗 MS，可降低 MS 严重程度，改善临床结果。它通过激活核因子红细胞 2 相关因子 2（Nrf2）减少氧化应激，抑制核因子 κB（NF - κB），阻断 T 细胞激活。DMF 能提高星形胶质细胞中 Nrf2 基因的表达，减轻星形胶质细胞诱导的神经元损伤，增强反应性星形胶质细胞的抗炎作用，抑制反应性星形胶质细胞的发展，促进少突胶质细胞系细胞的增殖和分化。
芬戈莫德（FTY720）是一种免疫调节剂，作用于鞘氨醇 - 1 - 磷酸酶（S1P），可诱导淋巴细胞 S1P 内化和降解，防止淋巴细胞逸出，减少 RRMS 复发，降低患者残疾程度。它通过调节 CNS 中的 S1P 受体，调节星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元的存活和分化，抑制星形胶质细胞 S1P 受体可发挥神经保护作用。此外，芬戈莫德还可调节星形胶质细胞信号通路，抑制星形胶质细胞增生诱导的 T 细胞浸润和神经炎症。其他 S1P 受体调节剂也具有治疗 MS 的潜力。
拉喹莫德是一种免疫调节小分子，可改善 MS 患者的临床结果。它能提高芳烃受体（AHR）的表达，激活星形胶质细胞的 AHR 可消除 CNS 中的神经炎症和自身免疫，减轻星形胶质细胞诱导的神经毒性，调节星形胶质细胞活性，抑制 NF - κB 表达和促炎细胞因子释放，具有神经保护作用。
二甲双胍是一种抗糖尿病药物，可调节星形胶质细胞的功能活动和分化，调节其极化和激活，阻断脂多糖诱导的星形胶质细胞激活和炎症反应，具有免疫调节特性，可改善 MS 患者的临床结果和 EAE 疾病严重程度。
5. 星形胶质细胞靶向 MS 治疗的局限性和未来展望
现有星形胶质细胞修饰疗法存在局限性。DMF 和芬戈莫德缺乏细胞特异性，分别有胃肠道副作用和心血管风险。小鼠 A1/A2 星形胶质细胞分类与人类疾病异质性不匹配，单细胞 RNA 测序显示 EAE 模型与人类 MS 病变中反应性星形胶质细胞特征仅部分重叠。技术方面，批量组学方法无法揭示星形胶质细胞亚群动态，脑脊液生物标志物受 BBB 通透性影响。临床研究中，进展型 MS 在治疗试验中代表性不足，现有研究缺乏星形胶质细胞特异性终点，且缺乏区分神经保护性和致病性星形胶质细胞亚群的有效生物标志物。
未来，可从以下方面推进星形胶质细胞靶向 MS 治疗。开发精准递送系统，实现星形胶质细胞特异性药物作用；建立先进模型系统，更好地模拟人类疾病生物学；开发下一代生物标志物，利用单细胞脑脊液分析和新型正电子发射断层扫描配体区分星形胶质细胞状态；创新临床试验，开展 0 期微剂量研究和数字病理学分析；采用合理的联合策略，如将 DMF 与衰老细胞裂解剂联合治疗进展型 MS，或芬戈莫德与 AQP4 稳定剂联合修复 BBB。但这些进展面临诸多挑战，需要跨学科合作，优先开展以人类为中心的研究，开发可扩展的星形胶质细胞监测技术。
6. 结论
MS 是一种 CNS 自身免疫疾病，发病机制尚未完全明确，外周和 CNS 免疫细胞在其发病中起主要作用。星形胶质细胞在 MS 中具有双重作用，新生星形胶质细胞具有抗炎和抗氧化作用，可减轻 MS 神经病理，而激活的星形胶质细胞可加重病情。
DMF、芬戈莫德和拉喹莫德等星形胶质细胞抑制剂对 MS 进展具有神经保护作用，但未来研究仍需开发更特异性的星形胶质细胞调节剂，以增强抗炎性星形胶质细胞，抑制促炎性星形胶质细胞。
