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唐氏综合征（DS）患者易患早发性阿尔茨海默病（AD），其神经退行性变机制不明。研究人员整合 DS 人体和小鼠模型的转录组和蛋白质组数据，探索整合应激反应（ISR）等相关机制。虽未明确结果，但有望为 DS 治疗提供新靶点，意义重大。
在神秘的生命科学领域，唐氏综合征（Down Syndrome，DS）一直是科研人员重点关注的对象。DS 是由于 21 号染色体三体导致的常见染色体疾病，患者不仅存在智力障碍，还极易患上早发性阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD） 。以往的研究发现，APP 基因的三倍体加速了 Aβ 的积累，但这并不能完全解释 DS 复杂的病理以及随之而来的神经退行性变化。
随着神经退行性疾病研究的不断深入，RNA 结合蛋白（RNA-binding proteins，RBPs）、RNA 代谢以及应激颗粒（stress granules，SGs）在疾病病理中的重要性逐渐凸显。在 AD 等疾病中，细胞应激会破坏 RBPs 和 mRNA 加工的平衡，促使 SGs 形成。通常情况下，SGs 在细胞应激时能保护 RNA，但在慢性应激如衰老和神经退行性疾病中，其持续存在会导致疾病恶化，甚至成为病理性蛋白聚集的核心位点，像 Tau 蛋白聚集就与之密切相关。然而，在 DS 中，ISR 失调和 SG 持续存在的作用尚未得到充分研究，这一知识空白严重阻碍了对 DS 神经发育和神经退行性变过程的深入理解，也使得寻找有效的治疗方法变得困难重重。
为了填补这些空白，来自葡萄牙米尼奥大学（University of Minho）生命与健康科学研究所（ICVS）和生物工程中心（CEB）的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们旨在整合转录组学和蛋白质组学数据，深入剖析 ISR、RBPs 和 SG 动态变化之间的相互作用，寻找新的疾病驱动机制，为将 ISR 作为潜在治疗靶点提供依据，进而推动对 DS 相关神经退行性通路的理解。
研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。他们从公共数据库（如 PRIDE、GEO 和 ENA）收集了人类和小鼠模型的转录组和蛋白质组数据，这些数据涵盖了不同的实验条件、组织来源和样本信息。接着，通过生物信息学工具对数据进行分析，筛选差异表达基因（DEGs）和差异表达蛋白（DEPs），并运用通路分析（如 Gene Ontology、KEGG 和 Reactome）以及蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络分析，来识别保守的分子通路和关键生物学过程。最后，利用 Ts65Dn 动物模型进行体内实验，采用 shRNA 介导的基因沉默或病毒载体方法敲低或敲除特定基因，评估其对神经元结构、突触完整性和可塑性的影响。
数据收集与分析
研究人员收集了来自人类和小鼠模型的转录组和蛋白质组数据，这些数据来自不同的组织（如海马体、皮质）和年龄段。通过对这些数据的初步分析，他们发现现有的研究大多集中在神经发育阶段，针对 DS 神经退行性变和海马体的研究较少。这一发现为后续研究指明了方向，也凸显了该研究的必要性。
整合组学分析
通过整合转录组学和蛋白质组学数据，研究人员全面分析了 DS 相关的生物学过程。他们发现，在 DS 中，与 ISR 通路、蛋白质合成、降解以及 mRNA 翻译相关的基因和蛋白存在显著的分子改变。通过跨物种比较分析，进一步确定了保守的分子通路，这为揭示 DS 神经退行性变的潜在机制提供了重要线索。
体内实验验证
研究人员利用 Ts65Dn 动物模型进行体内实验，对关键基因和蛋白进行敲低或敲除操作。实验结果表明，这些操作对神经元结构、突触完整性和可塑性产生了显著影响，同时也改变了小鼠的行为表型，如认知障碍和社交行为缺陷。这一结果直接验证了之前生物信息学分析的结果，为 DS 神经退行性变机制提供了有力的实验证据。
研究人员通过整合转录组学和蛋白质组学数据，结合体内实验，深入研究了 DS 神经退行性变过程中 ISR、RBPs 和 SGs 之间的相互作用。研究发现，DS 中 RNA 调节基因的三倍体增强了 ISR 激活，特别是通过持续的 SG 形成，破坏了神经元的蛋白质稳态，进而导致神经元功能受损和认知障碍。该研究不仅为理解 DS 的神经发育和神经退行性变方面提供了新的视角，还为开发潜在的治疗策略奠定了基础。
不过，该研究也面临一些挑战。ISR 信号蛋白和反应的复杂性使得分离其对 DS 相关神经退行性变的具体贡献变得困难，过度抑制 ISR 可能会破坏正常细胞功能。未来的研究可以进一步探究 DS 中持续 SG 形成的分子机制及其对认知和突触功能障碍的影响，开发更具针对性的 ISR 调节剂，并在临床环境中利用患者特异性模型（如 DS 患者的诱导多能干细胞，iPSCs）测试 ISR 靶向干预措施。此外，将研究扩展到其他神经发育和神经退行性疾病，有助于更全面地理解 ISR 在神经退行性变中的作用。
总的来说，这项研究在 DS 神经退行性变机制研究方面取得了重要进展，为未来的研究和治疗开辟了新的方向，有望为 DS 患者带来新的希望。
