海马CA1区兴奋性突触减弱与抑制性突触增强共同驱动神经炎症诱导的小鼠认知障碍

针对神经炎症如何导致认知障碍的机制不明问题，南京医科大学团队通过LPS诱导的小鼠模型，发现海马CA1区早期兴奋性突触传递（mEPSC）减弱和晚期抑制性突触传递（mIPSC）增强的双阶段异常，导致神经元兴奋性降低和长时程增强（LTP）受损；过表达CREB或抑制PV阳性中间神经元可改善认知障碍，为阿尔茨海默病等神经炎症相关疾病提供干预靶点。

　　

神经炎症是阿尔茨海默病（AD）、脓毒症相关脑病（SAE）等疾病的共同病理特征，患者常出现学习记忆障碍，但具体机制不清导致缺乏有效治疗手段。尤其令人困惑的是，炎症如何动态影响神经元功能？海马作为记忆核心脑区，其兴奋性与抑制性突触平衡是否被破坏？这些问题成为领域内亟待解决的难题。

南京医科大学的研究团队在《Brain, Behavior, and Immunity》发表的研究中，通过连续7天腹腔注射脂多糖（LPS）建立小鼠神经炎症模型，结合行为学测试（Y迷宫、新物体识别）、离体电生理记录（mEPSC/mIPSC/LTP）、在体光纤钙成像、免疫印迹（PSD95/vGLUT1/vGAT）等技术，首次揭示海马CA1区突触功能的双阶段失衡机制：早期兴奋性传入突触（vGLUT1⁺）减少导致突触后电流（mEPSC）减弱，晚期抑制性突触（vGAT⁺/PV⁺）增多引发过度抑制，最终造成神经元兴奋性降低和突触可塑性（LTP）损伤。干预实验表明，早期过表达转录因子CREB或晚期化学遗传学抑制PV阳性中间神经元，均可逆转认知障碍。

主要技术方法：使用C57BL/6和PV-Cre小鼠，通过腹腔注射LPS（0.5 mg/kg）建立模型；行为学采用开场实验、Y迷宫和新物体识别测试；离体脑片记录微小兴奋性/抑制性突触后电流（mEPSC/mIPSC）和长时程增强（LTP）；在体光纤记录钙信号反映神经元兴奋性；Western blot检测突触蛋白表达。

【研究结果】

1. LPS重复注射诱导认知障碍
   小鼠出现体重下降和海马炎症因子（IL-1β/IL-6）升高，Y迷宫自发交替率和新物体识别指数显著降低，证实模型成功。

2. 早期兴奋性突触传递减弱
   LPS处理3天后，CA1区mEPSC频率和振幅下降，兴奋性突触标志物PSD95/vGLUT1表达减少，CREB过表达可逆转此现象。

3. 晚期抑制性突触传递增强
   第7天时mIPSC频率增加，抑制性突触蛋白vGAT/gephyrin上调，PV阳性中间神经元活性增强，化学遗传学抑制PV神经元能恢复认知功能。

4. 神经元兴奋性与LTP受损
   钙成像显示CA1锥体神经元活动减弱，高频刺激诱导的LTP幅度下降，证实突触可塑性损伤。

【结论与意义】
该研究首次阐明神经炎症中海马突触功能动态变化的"双打击"机制：早期兴奋性输入减少和晚期抑制性输入过强共同导致认知障碍。这一发现不仅解释了AD等疾病中突触失衡的时程特征，更提出阶段特异性干预策略——早期靶向CREB增强突触形成或晚期调控PV中间神经元活性。研究为开发神经炎症相关认知障碍的精准治疗提供了理论依据，被同行评价为"填补了神经免疫与突触可塑性研究的重要空白"。