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急性髓系白血病（AML）存在耐药、易复发、生存率低等难题。研究人员开展靶向 HASPIN 激酶的研究，发现 HASPIN 缺失影响 AML 细胞生长等，其抑制剂与 venetoclax 联用有协同效果。为 AML 治疗提供新靶点和联合疗法，意义重大。
在医学的抗癌战场上，急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）一直是个令人头疼的 “劲敌”。它就像隐藏在血液中的 “恶魔”，悄无声息地破坏着人体正常的造血功能。得了 AML 的患者，往往面临着诸多困境。一方面，癌细胞会产生后天的耐药性，普通的药物治疗很难再发挥作用；另一方面，即使经过治疗病情有所缓解，疾病复发的风险也很高。这些问题直接导致了 AML 患者的整体生存率偏低，让无数患者和家属陷入绝望之中。
为了战胜这个 “恶魔”，医学研究人员一直在努力寻找新的治疗方法。以往，使用多种靶向抑制剂的联合疗法在治疗 AML 患者上取得了一定效果，给患者带来了一丝希望。但这种联合治疗也存在很大的局限性，能用的治疗靶点数量有限，而且要想找到具有互补分子机制的靶点进行合理搭配，更是难上加难。就好比在一堆杂乱的拼图中，要找到合适的两块拼在一起，难度极大。
在这样的背景下，一个未知研究机构的研究人员挺身而出，开启了一场探索之旅。他们开展了一项针对 AML 的研究，最终发现了一个重要的 “秘密武器”—— 组蛋白 H3相关蛋白激酶（histone H3 associated protein kinase，HASPIN）。研究人员通过人类激酶结构域靶向 CRISPR 筛选，发现 HASPIN 是 AML 中一个尚未被充分研究但非常关键的依赖因素。
这个发现意义非凡。首先，HASPIN 激酶的缺失会显著降低 AML 细胞的生长速度，就像给疯狂生长的癌细胞踩了一脚 “急刹车”；同时，它还能诱导细胞周期停滞，让癌细胞没办法顺利分裂繁殖；并且，HASPIN 缺失还会使 AML 细胞的转录出现异常，进一步扰乱癌细胞的 “正常生活”。
不仅如此，研究人员还深入挖掘 HASPIN 激酶的作用机制。通过蛋白质组学数据挖掘研究，他们发现富含丝氨酸和精氨酸重复序列的剪接因子（serine and arginine repeat enriched splicing factors，SR 蛋白）是 HASPIN 激酶的主要底物类别，这表明 HASPIN 在 RNA 剪接（基因表达过程中的关键环节，就像是对基因信息进行 “编辑排版”）调控中发挥着重要作用。果然，当 HASPIN 缺失时，AML 细胞中的剪接过程受到了强烈干扰。
在治疗应用上，研究人员发现 HASPIN 抑制剂 CHR-6494 能有效降低不同亚型 AML 细胞的活力，而且对健康细胞的影响较小，这就像是一颗 “精准炸弹”，只攻击癌细胞，尽量不伤害正常细胞。更令人惊喜的是，将 CHR-6494 与 BCL-2 抑制剂 venetoclax 联合使用时，二者能产生协同效应，大大降低 AML 细胞的活力，甚至让那些对 venetoclax 产生耐药性的 AML 细胞重新对治疗敏感。这一成果为 AML 的治疗提供了全新的靶点和可行的联合治疗方案，有望在未来的临床实践中拯救更多患者的生命。该研究成果发表在《Blood Neoplasia》杂志上。
研究人员在开展这项研究时，用到了几个关键技术方法。首先是人类激酶结构域靶向 CRISPR 筛选技术，利用该技术筛选出 AML 中关键的依赖激酶 HASPIN；其次是蛋白质组学数据挖掘，以此鉴定 HASPIN 激酶的底物类别，明确其在 RNA 剪接调控中的作用；最后通过细胞实验，观察 HASPIN 缺失或使用抑制剂对 AML 细胞生长、细胞周期、转录及剪接等方面的影响，以及联合用药对细胞活力的作用。
下面来详细看看研究结果：
- HASPIN 是 AML 的关键依赖因素：通过人类激酶结构域靶向 CRISPR 筛选，确定 HASPIN 在 AML 中是一个重要且未被充分研究的依赖因素。敲低 HASPIN 后，AML 细胞生长速率显著下降，细胞周期出现停滞，转录也受到干扰，这表明 HASPIN 对 AML 细胞的生长和增殖至关重要。
- HASPIN 在 RNA 剪接调控中的作用：蛋白质组学数据挖掘发现 SR 蛋白是 HASPIN 激酶的主要底物类别。进一步研究表明，HASPIN 缺失会强烈干扰 AML 细胞中的 RNA 剪接过程，揭示了 HASPIN 在调控 RNA 剪接方面的重要作用，而 RNA 剪接异常与肿瘤的发生发展密切相关。
- HASPIN 抑制剂的治疗效果：HASPIN 抑制剂 CHR-6494 在体外实验中能有效降低不同亚型 AML 细胞的活力，同时对健康细胞的毒性较低。这说明 CHR-6494 具有一定的靶向性，有望成为治疗 AML 的有效药物。
- 联合治疗的协同效应：将 CHR-6494 与 BCL-2 抑制剂 venetoclax 联合使用，二者表现出协同作用，显著降低了 AML 细胞的活力。并且，这种联合治疗能够使对 venetoclax 耐药的 AML 细胞重新对治疗敏感，为临床治疗耐药性 AML 提供了新的思路和方法。
研究结论表明，HASPIN 激酶可作为 AML 的新型治疗靶点，其在 RNA 剪接调控中的作用此前未被充分认识。同时，CHR-6494 与 venetoclax 的联合治疗方案为 AML 的临床治疗提供了新的方向。这一研究成果不仅丰富了人们对 AML 发病机制的认识，也为开发更有效的治疗策略奠定了基础。未来，有望基于这些发现开展更多的临床试验，进一步验证联合治疗的有效性和安全性，让更多 AML 患者受益。
