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随着抗生素耐药性加剧，革兰氏阴性菌耐药问题严峻，尤其是耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）。研究人员合成十种抗菌肽模拟物，发现抗菌肽模拟物 329（A329）与米诺环素协同效果显著，能增强抗菌效力、防耐药，为治疗 CRKP 感染提供新策略。
在医学发展的长河中，抗生素曾是对抗细菌感染的有力武器，可如今，抗生素耐药性却如同一头凶猛的 “怪兽”，肆意横冲直撞，搅得全球公共卫生领域不得安宁。随着时间推移，耐药菌不断进化，新抗生素研发的脚步却远远跟不上，这让单一抗生素在治疗临床感染时愈发 “力不从心”。
革兰氏阴性菌更是其中的 “顽固分子”，尤其是耐碳青霉烯类的菌株，它们的快速传播和进化使得临床治疗难上加难。在中国，耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）的患病率急剧上升，各种耐药机制相互交织，像携带多种碳青霉烯酶基因、外排泵活性上调等，让细菌对几乎所有 β - 内酰胺类抗生素都产生了抗性，传统治疗手段陷入了困境。在这样的紧迫形势下，寻找新的治疗策略迫在眉睫。
郑州大学的研究人员挺身而出，踏上了探索新疗法的征程。他们精心设计并合成了十种小分子抗菌肽模拟物，对其进行深入研究。最终发现，抗菌肽模拟物 329（A329）与米诺环素（一种广泛用于治疗耐药病原体的第二代四环素类抗生素）联合使用时，展现出了惊人的效果。两者联合不仅能显著增强米诺环素对 CRKP 的抗菌效力，使米诺环素的功效提升 4 - 128 倍，而且能有效预防米诺环素耐药性的产生。在动物实验中，这种联合疗法提高了感染小鼠的存活率，降低了组织中的细菌载量。这一研究成果若能应用于临床，将为治疗由广泛耐药菌（XDR）引起的感染带来新的曙光，有望打破当前抗生素耐药的困局。该研究成果发表在《Bioorganic Chemistry》杂志上。
研究人员在开展这项研究时，运用了多种关键技术方法。首先，通过化学合成技术成功制备了十种抗菌肽模拟物，并利用核磁共振（NMR）和高分辨率质谱（HRMS）对其结构进行表征，确定其纯度高于 95%。实验所用的细菌菌株，包括质量控制菌株和临床分离的 CRKP 等菌株，分别来源于美国典型培养物保藏中心（ATCC）和教学医院。在抗菌活性研究方面，采用了体外药敏实验和体内动物实验来评估联合用药的效果。
下面来详细看看研究结果：
- 抗菌肽模拟物的合成与筛选：为了对抗 XDR 革兰氏阴性菌感染，研究人员合成了十种赖氨酸衍生的抗菌肽模拟物。通过一系列的检测技术，如核磁共振光谱（1H NMR 和13C NMR）和高分辨率质谱（HRMS），对合成的肽进行结构表征，并用 HPLC 测定其纯度大于 95%，确保了实验材料的可靠性。
- A329 与米诺环素的协同抗菌作用：研究发现，A329 与米诺环素联合使用时，表现出强大的协同效应，部分抑菌浓度指数（FICI）低至 0.023 。在对抗 CRKP 时，两者联合用药的 FICI 在 0.015 - 0.141 之间，显著增强了米诺环素的抗菌效果，使其抗菌活性提升 4 - 128 倍 。
- 预防耐药性的产生：A329 与米诺环素联合使用能够有效防止米诺环素耐药性的出现，这对于长期治疗耐药菌感染至关重要，有望解决抗生素耐药这一棘手问题。
- 体内抗菌效果验证：在小鼠感染模型实验中，以 8 + 8 mg/kg 的剂量给予 A329 和米诺环素联合用药，结果显示能显著提高小鼠的存活率，同时降低组织中的细菌载量，证明了联合用药在体内同样具有良好的抗菌效果。
- 抗菌机制探究：深入的机制研究表明，A329 可以增加细菌细胞膜的通透性，破坏质子动力势（PMF）。此外，A329 与米诺环素联合使用能促进细胞内米诺环素的积累，诱导细胞内活性氧（ROS）的产生，最终导致细菌死亡。
综合来看，这项研究成果意义重大。抗菌肽模拟物 A329 展现出了良好的安全性，与米诺环素联合使用时，在体外和体内都表现出强大的抗 CRKP 活性。不仅显著增强了米诺环素的抗菌效果，还成功抑制了耐药性的发展，通过多种机制恢复了 CRKP 对米诺环素的敏感性。这一研究为临床开发针对耐碳青霉烯菌感染的四环素类抗生素佐剂提供了坚实的理论基础，为解决抗生素耐药问题带来了新的思路和方向。不过，目前该研究还处于实验阶段，未来还需要更多的研究来进一步验证其在临床应用中的安全性和有效性，期待这一成果能早日造福广大患者，为全球公共卫生事业做出贡献。
