编辑推荐：
为解决 GLP-1R/GIPR 双激动剂易被蛋白酶解、难以口服的问题，研究人员通过双芳基 staple 和 α- 甲基化修饰设计合成相关肽。结果显示，DA23-Bpy10,17Bpy21,28活性强、稳定性高，为口服双激动剂药物研发提供了有价值的先导肽。
糖尿病如今已成为全球性的健康难题，如同一场无形的 “瘟疫” 在世界蔓延。据国际糖尿病联盟数据，2021 年全球约有 5370 万人深受糖尿病困扰，其中 2 型糖尿病患者占比超 90% ，并且它与超重、肥胖紧密相连。在对抗糖尿病的 “战场” 上，胰高血糖素样肽 - 1 受体（GLP-1R）激动剂，如艾塞那肽、利拉鲁肽等，凭借能以葡萄糖依赖方式诱导胰岛素分泌来降低血糖，还能抑制食欲、延缓胃排空从而减轻体重的优势，成为糖尿病患者的 “希望之光”。近年来，GLP-1R / 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）双激动剂，像替尔泊肽（tirzepatide），在降糖和减重方面展现出比单一 GLP-1R 激动剂更强大的功效，替尔泊肽也因此获批用于改善 2 型糖尿病血糖和慢性体重管理。
然而，治疗过程并非一帆风顺。替尔泊肽及其他处于临床开发阶段的 GLP-1R/GIPR 双激动剂大多是线性肽，它们就像脆弱的 “小树苗”，极易被蛋白酶 “狂风” 斩断，这一特性使得它们无法通过口服给药，只能依赖注射，给患者带来诸多不便。虽然科研人员尝试了多种方法来突破这一困境，比如肽化学修饰、开发新的递送系统等，但效果仍不尽人意。口服司美格鲁肽（semaglutide）虽已获批，但生物利用度极低，还对服药条件要求苛刻。在这样的背景下，为了给糖尿病和肥胖症患者找到更有效的治疗方案，研究人员踏上了探索之路。
此次研究由未知研究机构的研究人员开展。他们旨在通过双芳基 staple（一种修饰方式）和 α- 甲基化修饰，进一步提高 GLP-1R/GIPR 肽双激动剂的蛋白酶解稳定性。研究取得了令人瞩目的成果，设计合成的双 staple 肽在模拟胃肠道液中表现出强效的 GLP-1R/GIPR 双激动剂活性和高蛋白酶解稳定性。其中，DA23-Bpy10,17Bpy21,28表现尤为突出，其 GLP-1R 活性比替尔泊肽强 10 倍，GIPR 活性与之相当，在模拟肠液中的半衰期达 30 分钟，口服葡萄糖耐量试验中降糖活性与司美格鲁肽相当。这一成果意义重大，为开发口服 GLP-1R/GIPR 双激动剂药物治疗糖尿病和肥胖症提供了宝贵的先导肽，有望改变现有治疗格局，为患者带来更便捷、有效的治疗方式。该研究成果发表在《Bioorganic 》杂志上。
研究人员开展研究时，主要运用了以下关键技术方法：首先通过设计和合成技术，利用双芳基 staple 和 α- 甲基化对肽进行修饰；然后借助 LC-MS 分析技术对合成的肽进行检测；最后使用半制备型反相 HPLC 系统对肽进行纯化，从而获得符合研究要求的肽。
结果与讨论
- 肽模板和 stapling 位点的选择：研究人员选用 RG7697 和替尔泊肽的序列作为模板来设计双芳基 staple 修饰的双激动剂。基于之前的研究发现，缩短的 RG7697 在进行双芳基 staple 修饰时，对双激动剂活性影响较小，考虑到替尔泊肽与 RG7697 结构相似，研究人员推测同样的方法也适用于替尔泊肽。
结论
研究人员通过结合双芳基 staple 修饰、α- 甲基化和脂肪酸二酸修饰，成功设计并合成出在模拟胃肠道液中既具有强效 GLP-1R/GIPR 双激动剂活性，又具备高蛋白酶解稳定性的双 staple 肽。其中 DA23-Bpy10,17Bpy21,28表现优异，这为开发口服 GLP-1R/GIPR 双激动剂药物奠定了坚实基础，在糖尿病和肥胖症治疗领域具有重要的应用前景。研究成果为后续药物研发提供了新的方向和思路，有望推动相关疾病治疗药物的创新发展，改善患者的生活质量和健康状况。
