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为探究 GPRASP1 对 β2 - 肾上腺素能受体（B2AR）活性及相关副作用的影响，研究人员通过细胞实验和 GPRASP1 基因敲除小鼠模型开展研究。结果发现 GPRASP1 不影响 B2AR 降解，但参与相关不良反应信号通路。该研究为减少长效 B2AR 激动剂副作用提供新方向。
在生命科学和健康医学领域，G 蛋白偶联受体（GPCRs）是人类基因组编码的最大蛋白质家族之一，参与众多生理过程，也是许多药物的作用靶点。然而，长期使用 GPCR 激动剂往往会导致耐受性和不良反应的产生。β
2 - 肾上腺素能受体（B2AR）作为一种重要的 GPCR，其激动剂常用于哮喘治疗，能有效扩张支气管，但长期使用却会引发诸如耐受性和气道高反应性等问题，严重影响患者的治疗效果和生活质量。为了深入了解这些问题背后的机制，找到更好的解决方案，来自国外的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Biomedicine 》上。
研究人员主要运用了基因敲除小鼠模型、细胞实验以及多种检测技术来开展研究。在基因敲除小鼠模型方面，使用 GPRASP1 基因敲除（KO）小鼠和野生型（WT）小鼠进行对比实验；细胞实验则以 HEK293 细胞为研究对象；检测技术包括通过荧光测量、cAMP 积累测定、报告基因分析、蛋白免疫印迹等方法检测相关蛋白和信号通路变化，利用放射性配体结合实验测定受体结合位点，借助组织学检查和生化分析评估肺组织变化 。
研究结果如下：
- GPRASP1 对 B2AR 降解的影响：在体外实验中，通过对稳定表达 GFP 标记的 B2AR 和 mCherry 标记的 GPRASP1 的 HEK293 细胞进行研究，用异丙肾上腺素刺激细胞不同时间后，检测 GFP 荧光。结果显示，无论细胞是否表达 GPRASP1，B2AR 的降解情况相似，表明 GPRASP1 不影响激动剂激活的 B2AR 降解。
- GPRASP1 对 B2AR 信号通路的影响：同样在 HEK293 细胞实验中，监测 cAMP 产生、ERK 和 CREB 磷酸化水平。结果表明，GPRASP1 能增强 B2AR 介导的 cAMP 生成，使异丙肾上腺素诱导的 cAMP 产量显著增加。同时，GPRASP1 表达细胞中 ERK1/2 和 CREB 的磷酸化峰值出现时间更早，且响应效率更高，说明 GPRASP1 可调节 B2AR 下游信号通路。
- GPRASP1 对体内 B2AR 功能的影响：在体内实验中，对 WT 和 GPRASP1 KO 小鼠每日皮下注射长效 B2AR 激动剂福莫特罗 28 天，用放射性配体结合实验检测肺膜中 β- 肾上腺素能受体（BTAR）、B1AR 和 B2AR 的数量。结果显示，慢性福莫特罗处理使 WT 和 GPRASP1 KO 小鼠的 B2AR 均显著下调，且两者下调程度相似，表明 GPRASP1 不参与 B2AR 的下调过程。
- GPRASP1 对气道反应性和耐受性的影响：通过强迫振荡技术（FlexiVent?）和全身体积描记法检测发现，慢性皮下或鼻内给予福莫特罗后，WT 小鼠出现气道高反应性和支气管扩张剂耐受性，而 GPRASP1 KO 小鼠则未出现这些现象，说明 GPRASP1 在慢性 B2AR 激活导致的气道高反应性和耐受性发展中起关键作用。
- GPRASP1 对肺组织重塑的影响：对 WT 和 GPRASP1 KO 小鼠鼻内给予福莫特罗 35 天后进行组织学和生化分析。结果显示，WT 小鼠肺组织出现细胞数量增加、胶原蛋白沉积增多等重塑现象，而 GPRASP1 KO 小鼠则未出现，表明 GPRASP1 参与慢性福莫特罗处理导致的肺组织重塑过程。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次综合多项指标明确了 GPRASP1 在 B2AR 相关不良反应发展中的关键作用。GPRASP1 虽不参与 B2AR 的降解，但却参与了 B2AR 的 “不良” 信号通路，导致慢性 B2AR 刺激后的代偿性适应，如气道高反应性、支气管扩张剂耐受性和肺组织重塑等。这一发现为减少长效 B2AR 激动剂（LABAs）的不良反应提供了新的潜在靶点。未来，开发不招募或不激活 GPRASP1 相关信号的偏向性 B2AR 激动剂，或阻断 B2AR 与 GPRASP1 相互作用的化合物，有望成为降低 LABAs 不良反应的有效策略，为哮喘等疾病的治疗带来新的希望，对生命科学和健康医学领域的研究和临床治疗具有重要的意义。
