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本文聚焦于核受体 Nur77（NR4A1、TR3 或 NGFI-B）激活的线粒体凋亡途径。Nur77 可促进抗凋亡蛋白 Bcl-2 向促凋亡状态转变，影响线粒体裂变、融合和自噬，加速疾病进程。文章探讨其机制及靶向药物开发，为疾病治疗提供新思路。
1. 引言
线粒体在细胞能量代谢、呼吸及凋亡调节中至关重要，其外膜通透化（MOMP）是细胞死亡启动和调节的关键步骤。核受体（NRs）对维持线粒体正常功能意义重大，可调节三羧酸循环、氧化磷酸化等过程，参与细胞凋亡、增殖和分化调控 。但基于基因调控的 NRs 药物研发进展不佳，近年来其非基因功能在药物开发中备受关注。
Nur77 是核受体超家族成员，在多种组织广泛表达，其功能取决于亚细胞定位。通常情况下，Nur77 在细胞核中作为转录因子调控下游基因；而在细胞受到损伤或外部信号刺激时，它会从细胞核转移到线粒体，诱导细胞色素 c（Cyt-c）释放，启动细胞凋亡。Nur77 与线粒体功能密切相关，其从核到线粒体的转位激活线粒体凋亡途径成为研究热点。本文旨在探究 Nur77 介导激活线粒体凋亡途径的分子机制及其在靶向治疗策略中的应用。
2. Nur77-Bcl-2 凋亡途径
2.1 Nur77-Bcl-2 凋亡途径是开发抗癌药物的有利靶点
线粒体在细胞内源性凋亡途径中起核心作用，MOMP 能促使 Cyt-c 等凋亡因子从线粒体释放到细胞质，激活半胱天冬酶（caspase）级联反应，引发细胞凋亡。Bcl-2 蛋白家族是 MOMP 的主要调节者，包含抗凋亡蛋白（如 Bcl-2 和 Bcl-XL ）、促凋亡蛋白（如 Bax 和 Bak）以及仅含 BH3 结构域的促凋亡蛋白（如 Bim 和 Bad）。抗凋亡蛋白抑制 MOMP 以维持细胞存活，促凋亡蛋白则促进 MOMP 诱导细胞死亡。由于 Bcl-2 在多种肿瘤中高表达，成为肿瘤特异性药物开发的重要靶点。
在细胞应激等条件下，Nur77 可从细胞核转位至线粒体，与 Bcl-2 直接相互作用，使 Bcl-2 构象改变，暴露 BH3 结构域。这一变化导致 Bcl-2 失去抑制 Bax 和 Bak 的功能，反而抑制 Bcl-XL ，使其功能从抗凋亡转变为促凋亡。鉴于 Nur77 在胃癌、乳腺癌、结直肠癌和肝癌等多种恶性肿瘤中过表达，靶向 Nur77-Bcl-2 凋亡途径成为癌症治疗策略开发的有前景方向。
已有多种化合物被发现可通过调节 Nur77-Bcl-2 途径抑制肿瘤细胞生长并诱导凋亡。如 CC1007 可间接抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs），促进 Nur77 表达，形成 Nur77-Bcl-2 促凋亡复合物，触发 Cyt-c 释放，激活内源性凋亡信号通路；文拉法辛通过激活 JNK1/2 信号通路诱导 Nur77 表达和线粒体定位，诱导黑色素瘤细胞凋亡；斑蝥素（CTD）治疗急性髓系白血病（AML）时，Nur77-Bcl-2 凋亡途径也发挥关键作用 。此外，Nur77 衍生物 NuBCP-9 可模仿 Nur77 机制和功能，促使癌细胞中 Bcl-2 从抗凋亡向促凋亡转变，增强癌细胞对化疗药物的敏感性。与紫杉醇（PTX）联合使用时，能更有效地抑制肿瘤生长和转移，展现出协同抗癌效果。
2.2 靶向和调节 Nur77-Bcl-2 凋亡途径的药物开发
Nur77-Bcl-2 凋亡途径在多个层面受到精细调控，为抗癌药物研发提供新视角。p38α MAPK 在该凋亡途径中起关键调节作用，从 Nur77 表达增加到凋亡复合物形成的整个凋亡过程都有其参与。p38α MAPK 可通过影响转录和翻译过程增强 Nur77 表达，还能磷酸化 Bcl-2 的特定氨基酸残基（如 Ser87 和 Thr56），改变其构象，直接抑制 Bcl-2 抗凋亡活性，并为 Nur77 与 Bcl-2 结合创造位点，促进凋亡复合物形成，推动凋亡进程。
研究人员针对 p38α MAPK 开发了多种抗癌药物。如香豆素衍生物 apaensin 可激活 JNK 途径，诱导 Nur77 核输出和线粒体转位，同时激活 p38/MAPK 信号通路，促进 Bcl-2 与 Nur77 相互作用，诱导肺癌细胞凋亡；马来 oside 通过激活 MAPK 信号通路，促进 Nur77 与 Bcl-2 相互作用，诱导 Cyt-c 释放，激活 caspase-3，显著抑制非小细胞肺癌（NSCLC）细胞生长并诱导凋亡；呫吨酮化合物 CCE9 以 p38α MAPK 依赖的方式诱导 Nur77 表达和 Bcl-2 磷酸化，促进 Nur77 与 Bcl-2 相互作用及 Nur77 线粒体靶向，最终诱导癌细胞凋亡。
除 p38α MAPK 外，特定小分子调节因子可直接与 Nur77 相互作用，增强 Nur77-Bcl-2 凋亡途径活性。Nur77 经典配体结合口袋被密集氨基酸侧链占据，阻碍小分子结合，但近期研究发现其表面某些凹槽可作为小分子配体结合位点。BI1071 是首个在 Nur77-Bcl-2 凋亡途径中鉴定出的 Nur77 结合调节剂，能高亲和力结合 Nur77，促进 Nur77 与 Bcl-2 相互作用和线粒体靶向，有效诱导癌细胞凋亡，但在效力和选择性方面仍有提升空间。新发现的特异性 Nur77 结合剂 XS561 在激活 Nur77-Bcl-2 途径和诱导某些乳腺癌细胞凋亡方面表现出显著效果。它可引发 Nur77 相分离，使其从细胞核转移到线粒体，促进 Bcl-2 环结构域磷酸化和液滴形成，最终在癌细胞线粒体上形成 Nur77-Bcl-2 凝聚物，导致线粒体凋亡。这些研究表明，靶向 Nur77 的小分子可调节肿瘤细胞凋亡，为药物开发提供重要依据。
2.3 Nur77 通过破坏线粒体动态平衡诱导凋亡
线粒体是高度动态的细胞器，通过裂变、融合和自噬的平衡维持正常形态和功能。融合可减少线粒体碎片化，整合受损线粒体，维持线粒体结构和功能，促进细胞存活；裂变能通过不对称分裂分离受损线粒体部分，受损部分可经自噬识别和清除，有助于线粒体更新。线粒体动态平衡被破坏可能导致功能障碍，最终引发细胞凋亡。Nur77 是线粒体裂变的促进剂，同时抑制线粒体融合和自噬。
2.4 Nur77 破坏线粒体裂变与融合的平衡
线粒体的结构和功能处于不断变化的平衡状态，对满足细胞代谢需求和清除受损线粒体至关重要。线粒体融合和裂变是维持其健康的关键过程，当这一平衡被打破，尤其是融合受阻或裂变过度激活时，线粒体常发生碎片化，损害其功能，增加 MOMP，导致促凋亡因子释放，激活线粒体凋亡途径。
Nur77 在调节线粒体裂变和融合中起关键作用。在心脏缺血 - 再灌注（IR）损伤中，Nur77 抑制 OPA1 表达，阻碍线粒体融合，引发氧化应激积累、线粒体膜电位破坏和形态功能异常，增强细胞凋亡，导致心肌细胞损伤；在脂多糖诱导的急性肺损伤中，Nur77 同样通过抑制 OPA1 表达破坏线粒体融合过程，使线粒体过度裂变和碎片化，增强肺泡上皮细胞凋亡 。
当线粒体裂变过度激活时，碎片化线粒体促进凋亡因子释放，诱导细胞凋亡。在脑 IR 过程中，Nur77 通过 Wnt/β - 连环蛋白信号通路增强 INF2 表达，增加线粒体裂变，导致线粒体碎片化、功能障碍，引发凋亡和炎症，加重脑 IR 损伤；心脏 IR 损伤后，Nur77 激活丝氨酸 / 苏氨酸激酶酪蛋白激酶 2α（CK2α），使线粒体裂变因子（Mff）和含 FUN14 结构域蛋白 1（FUNDC1）磷酸化。Mff 磷酸化促进 Drp1 向线粒体移动，导致线粒体过度裂变；FUNDC1 磷酸化则抑制其功能，阻止保护性自噬启动，破坏线粒体稳态，增加内皮细胞凋亡，引发微血管功能障碍。
针对线粒体动态失衡与凋亡的关系，中药双参宁心方（SSNX）在治疗心肌 IR 损伤方面展现出潜力。它可降低 Nur77/Mff/Drp1 表达，使线粒体裂变恢复正常，失活电压依赖性阴离子通道蛋白 1（VDAC1）、抗凋亡因子己糖激酶 2（HK2）、Cyt-c 和 caspase-9，从而抑制线粒体凋亡。在糖尿病心肌病（DCM）中，Nur77 促进线粒体裂变，导致功能障碍和凋亡加剧。靶向 Nur77-Drp1 途径，维持心脏线粒体稳态成为治疗 DCM 的有前景策略。袖状胃切除术（SG）可激活 AMPK 信号通路，抑制 Nur77-Drp1，纠正线粒体过度裂变和功能障碍，减轻糖尿病相关心肌损伤；成纤维细胞生长因子 1 变体（FGF1ΔHBS ）通过激活 AMPK 显著降低 Nur77 水平，维持线粒体平衡，保护心肌细胞，预防糖尿病患者心肌重塑和功能障碍。
2.5 Nur77 通过激活线粒体裂变和抑制自噬诱导凋亡
自噬可标记受损线粒体并将其运输到溶酶体降解，保护受损线粒体，防止线粒体凋亡，促进细胞存活。Nur77 通过激活相关信号通路抑制自噬，使受损线粒体无法清除，导致细胞应激增加和凋亡发生。
肿瘤坏死因子 α（TNFα）在对抗胃癌（GC）中起重要作用，但癌细胞对其存在耐药性。GC 细胞经 TNFα 处理会触发 Parkin 依赖的自噬，过度自噬抑制线粒体凋亡，降低 TNFα 对癌细胞的杀伤作用。研究发现，Nur77 可通过抑制 JNK/Parkin 依赖的自噬，增加 GC 细胞对 TNFα 诱导凋亡的敏感性，提高 Nur77 水平可能成为治疗胃癌的有效辅助方法。
自噬和线粒体裂变虽为不同过程，但可受共同信号通路调节，增强细胞凋亡，参与疾病发生发展。Nur77/DNA-PKcs/p53 信号通路与线粒体裂变和自噬调控相关。在饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中，肝细胞 Nur77 水平升高，激活 DNA-PKcs 和 p53。p53 促进 Drp1 向线粒体移动，促进线粒体裂变，同时抑制 Bnip3 转录和表达，阻碍自噬。过度裂变和自噬不足导致线粒体功能障碍、MOMP 发生、细胞凋亡，加剧疾病进展。褪黑素可抑制 Nur77/DNA-PKcs/p53 途径，对抗线粒体裂变，增强自噬，改善 NAFLD 中线粒体和肝脏功能。
在乳酸处理的血管平滑肌细胞中，Nur77 水平升高激活 DNA-PKcs/p53 信号通路，使 p53 磷酸化，下调 BNIP3 表达，增加 Drp1 从细胞质向线粒体的转位，促进线粒体裂变，抑制自噬，引发细胞凋亡，加速血管平滑肌细胞向成骨表型转化，导致血管钙化。
在糖尿病肾病进展中，高糖环境使 Nur77 表达增加，激活 p53 信号通路，导致 Mff 介导的线粒体裂变过度，线粒体分裂异常和功能障碍。同时，p53 通路激活抑制 Parkin 介导的自噬，受损线粒体无法清除，引发细胞应激反应和凋亡，加重肾小球细胞损伤，损害肾功能。这些研究表明，Nur77 及其相关信号通路在疾病进展中意义重大，靶向 Nur77 表达或其下游效应有望延缓疾病进展，改善患者预后。
3. 总结
线粒体是内源性凋亡信号通路的核心，其稳定性和功能受到精确调控。Nur77 通过一系列复杂机制破坏线粒体稳态，促使细胞凋亡。Nur77 转位到线粒体后，可使抗凋亡蛋白 Bcl-2 转变为促凋亡状态，打破线粒体裂变与融合的平衡，抑制自噬，导致受损线粒体积累。这些变化激活线粒体凋亡途径，启动细胞程序性死亡过程。Nur77 的这些作用凸显其作为癌症治疗靶点的潜力。深入研究 Nur77 触发线粒体凋亡途径的分子机制，调节 Nur77 活性及其相关信号通路，有助于维持线粒体功能，减少细胞凋亡，为疾病治疗开辟新途径。
