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为解决光动力疗法（PDT）中 Ⅱ 型 PDT 受肿瘤缺氧环境限制等问题，研究人员设计合成系列新型光敏剂 2a-e。其中 2d 在一 / 二光子激发下产生活性氧，有效克服肿瘤缺氧微环境，显著抑制肿瘤生长，为肿瘤 PDT 提供新途径。
在肿瘤治疗的领域中，光动力疗法（Photodynamic Therapy，PDT）就像一颗冉冉升起的新星，备受瞩目。它利用光敏剂（Photosensitizer，PS）在合适光照下产生活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS），进而通过凋亡、坏死等多种机制破坏肿瘤细胞。PDT 操作简便、选择性高且微创，深受临床医生青睐。然而，这一疗法并非完美无缺。
目前，PDT 主要分为 Ⅰ 型和 Ⅱ 型。Ⅱ 型 PDT 可产生高活性的单线态氧（1O2），是当下研究的重点方向。但肿瘤的快速生长使得肿瘤组织常处于缺氧状态，这严重限制了 Ⅱ 型 PDT 中1O2的生成，导致其对缺氧肿瘤细胞的杀伤效果大打折扣，也限制了它在厌氧肿瘤治疗中的应用。而 Ⅰ 型 PDT 对氧气的依赖度较低，在缺氧条件下仍能产生大量 ROS，可有效克服肿瘤缺氧微环境的影响，不过该领域目前尚处于探索初期。此外，临床常用的 PS 只能吸收 700nm 以下的可见光，由于光的散射作用，这些光难以到达深层组织，从而影响 PDT 效果。
为了突破这些困境，国内研究人员展开了深入探索。他们致力于设计合成新型光敏剂，期望能在肿瘤光动力治疗上取得新突破。此次研究成果发表在《Bioorganic Chemistry》杂志上，为肿瘤治疗带来了新的希望。
研究人员运用了多种关键技术方法。在合成方面，通过多步化学反应合成目标化合物 2a-e，包括硝化反应、Knoevenagel 缩合反应、硝基还原反应、溴化反应以及 Buchwald-Hartwig 偶联反应等。在活性氧检测上，利用相关技术确定 2d 在一 / 二光子激发下产生1O2、•O2?和?OH 等活性氧的能力。在细胞实验和动物实验中，分别以 HT29 细胞和荷瘤小鼠为研究对象，评估光敏剂的抗肿瘤活性。
合成
研究人员精心设计了目标化合物 2a-e 的合成路线。以化合物 1 为起始原料，先通过 6 - 位硝化反应得到中间体 3，随后化合物 1 或中间体 3 与 1,4 - 二甲基喹啉经 Knoevenagel 缩合反应，分别生成 2a 或 2b。2b 再经硝基还原反应转化为 2c。此外，化合物 1 经 6 - 位溴化反应生成中间体 4，然后通过 Buchwald-Hartwig 偶联反应得到其他目标化合物。这一系列复杂而精确的化学反应，为后续研究奠定了物质基础。
结论
体外实验表明，光敏剂 2d 在光照下，无论是常氧还是缺氧条件，对 HT29 细胞都展现出显著的光毒性，其半数抑制浓度（IC50）在 0.18 - 0.56 μM 之间。与肿瘤细胞相比，2d 对正常细胞的毒性相对较低。同时，2d 能有效诱导癌细胞凋亡，这一过程通过降低 Bcl-2 蛋白表达、增加 Bax/Cleaved-caspase-3 蛋白表达来实现；它还能促进程序性坏死，具体表现为提升 P-MLKL 和 P-RIPK1/3 蛋白的表达水平。体内实验进一步证实，在一 / 二光子照射下，2d 能强力抑制结肠肿瘤生长，抑制率高达 77 - 91% 。
此次研究成功合成了二光子激发的 Ⅰ 型 /Ⅱ 型光敏剂 2d。它不仅在体外实验中对肿瘤细胞表现出强大的杀伤力，在体内实验中也有效抑制了肿瘤生长，并且对正常细胞毒性较低。这一成果为设计新型 β- 咔啉 / 喹啉鎓光敏剂提供了有效方法，在一 / 二光子肿瘤光动力治疗领域展现出广阔的应用前景，有望为肿瘤患者带来更高效、低毒的治疗新方案。不过，目前该研究仍处于基础阶段，未来还需要进一步开展更多深入研究，如优化光敏剂的结构以提高其性能、探索其在更多肿瘤类型中的治疗效果、评估长期使用的安全性等，推动这一成果从实验室走向临床应用，真正造福患者。
