基于大环两亲性纳米药物GCA-CD的多通路协同靶向α-突触核蛋白治疗帕金森病研究

针对帕金森病(PD)核心病理蛋白α-突触核蛋白(α-Syn)异常聚集及其引发的线粒体功能障碍、氧化应激级联反应，研究人员开发了由胍基化杯芳烃(GCA)与环糊精(CD)共组装形成的纳米药物GCA-CD。该材料通过异质多价识别策略实现α-Syn的高选择性结合与纤维解聚，并借助胍基修饰增强跨膜能力，在PD大鼠模型中显著改善运动缺陷和黑质纹状体退化，同时揭示其通过抑制FDX1/LIAS通路缓解铜死亡的新机制，为PD的疾病修饰治疗提供新思路。

　　

帕金森病作为全球约850万患者受累的神经退行性疾病，其核心病理特征——α-突触核蛋白(α-Syn)的异常聚集，不仅直接导致多巴胺能神经元死亡，更通过破坏线粒体功能、引发氧化应激形成恶性循环。尽管现有药物如左旋多巴可暂时缓解症状，但无法阻断疾病进展。更棘手的是，α-Syn纤维还具有"朊病毒样"传播特性，传统抑制剂往往难以同时满足高效解聚纤维和跨膜递送的双重要求。针对这一困境，遵义医科大学联合团队在《Biomaterials》发表的研究，创新性地采用大环两亲性分子共组装策略，开发出兼具靶向性和递送效率的纳米药物GCA-CD。

研究团队主要运用了以下关键技术：1) 基于硫黄素T(ThT)荧光检测的α-Syn聚集动力学分析；2) 表面等离子共振(SPR)和等温滴定量热法(ITC)测定分子相互作用；3) 6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导的PD大鼠模型行为学评估；4) 转录组测序解析FDX1/LIAS信号通路调控机制；5) 透射电镜(TEM)观察纤维形态变化。

分子识别机制部分揭示，GCA-CD通过胍基化杯芳烃(GCA)的静电作用靶向α-Syn带负电的Asp/Glu残基，同时环糊精(CD)疏水腔结合Tyr/Phe残基，形成协同识别。实验显示其对α-Syn的解离常数(K_d)达0.28 μM，选择性优于β-半乳糖苷酶等干扰蛋白10倍以上。

体外干预效果部分证实，该纳米药物使α-Syn纤维长度从>500 nm缩短至<50 nm，硫黄素T荧光强度降低83.7%。更关键的是，GCA的胍基修饰使细胞摄取效率提升5.3倍，实现胞内α-Syn的有效清除。

在PD大鼠模型中，GCA-CD治疗使旋转行为减少76.5%，黑质致密部酪氨酸羟化酶(TH)⁺神经元数量恢复至正常组的81.3%。机制研究发现其不仅降低α-Syn含量48.2%，还使线粒体膜电位回升215%，超氧化物歧化酶(SOD)活性提高2.1倍。

最令人惊异的是，转录组分析首次揭示GCA-CD可下调铜死亡关键调控因子FDX1表达56.7%，抑制脂酰基合成酶(LIAS)活性，这为理解PD中金属离子代谢紊乱提供了新视角。

结论部分强调，该研究通过"识别-递送-调控"三位一体的设计理念，不仅证实了异质多价识别策略在蛋白质错误折叠疾病中的普适性价值，更开创性地将铜死亡调控纳入PD治疗靶点范畴。这种能同时干预多病理环节的纳米药物，为开发具有疾病修饰作用的PD治疗方案树立了新范式。