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骨关节炎（OA）是常见的年龄相关退行性关节疾病。研究人员探究 OA 中淀粉样沉积机制，用氯喹（CQ）和脂多糖（LPS）处理样本。结果发现蛋白稳态受损导致 OA 软骨细胞内源性淀粉样沉积，多酚可缓解。该研究为 OA 治疗提供新靶点。
在人体众多复杂疾病中，骨关节炎（Osteoarthritis，OA）如同一位隐藏在暗处的 “关节破坏者”，悄然影响着无数人的生活。它是最常见的年龄相关且退行性的关节疾病，随着年龄增长，患病风险直线上升。在 OA 的发展进程中，年龄对其影响的潜在机制却如同迷雾，始终未被完全揭开。
以往研究发现，人类晚期 OA 和老年非 OA 软骨对刚果红染色呈阳性，这表明其中存在淀粉样纤维，但淀粉样物质的来源一直存在争议。部分观点认为淀粉样前体蛋白可能来自外部，如肝脏产生的甲状腺素和视黄醇转运蛋白（Transthyretin，TTR），通过血液到达关节组织。然而，几乎所有蛋白质都可能因自身氨基酸序列和细胞内外环境变化而错误折叠，进而导致聚集沉积，这使得研究人员将目光聚焦到维持细胞内蛋白质正常状态的关键机制 —— 蛋白稳态（Proteostasis）及其相关的蛋白质质量控制系统，如自噬（Autophagy）、未折叠蛋白反应（Unfolded Protein Response，UPR）和泛素 - 蛋白酶体系统（Ubiquitin - Proteasome System，UPS）。OA 软骨组织中这些维持蛋白稳态和蛋白质质量控制的机制往往受损，这无疑为 OA 的发展 “添柴加薪”。此外，现有研究对 OA 中淀粉样沉积的机制尚未完全明晰，也缺乏针对性的有效治疗手段，因此，深入探究 OA 中淀粉样沉积的机制并寻找潜在治疗靶点迫在眉睫。
为了解开这些谜题，来自 IRCCS - Istituto Ortopedico Rizzoli 的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们通过一系列实验，首次发现蛋白稳态受损会导致 OA 软骨细胞内源性淀粉样沉积，并且部分多酚能够缓解这一现象。这一研究成果为 OA 的治疗提供了全新的方向和潜在靶点，有望为众多 OA 患者带来新的希望，该研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》杂志上。
研究人员为开展此项研究，采用了多种关键技术方法。首先，从接受关节置换术的 OA 患者中获取原代软骨细胞和关节软骨样本（样本队列来源）。然后，运用 Western Blotting 技术，检测相关蛋白表达水平，以此分析蛋白稳态相关通路的变化；利用免疫组织化学（Immunohistochemistry）和组织化学（Histochemistry）技术，对样本中的淀粉样物质进行定位和定性分析；借助细胞荧光测定法（Cytofluorimetry），定量检测细胞内的相关指标。通过这些技术的综合运用，全面深入地探究淀粉样沉积的机制。
在研究结果方面：
- OA 软骨中的淀粉样沉积：通过刚果红染色和 ThT 染色发现，OA 关节软骨的表层以及软骨细胞处均存在淀粉样沉积现象，这为后续研究奠定了基础。
- 淀粉样沉积的机制探究：在体外实验中，用氯喹（CQ，模拟随着年龄增长出现的自噬、UPR 和 UPS 功能障碍）和脂多糖（LPS，模拟代谢综合征和代谢性 OA 的病理生理学过程，通过全身低度炎症影响 UPS 和 UPR，进而维持内质网应激）处理软骨细胞和软骨器官培养物。研究发现，这三种主要的蛋白稳态通路（UPS、自噬和 UPR）均参与了淀粉样沉积过程，其中 p62 作为多功能蛋白，在蛋白稳态中发挥重要作用，是与淀粉样沉积相关性最强的标志物。
- 多酚的作用研究：研究人员还对选定的多酚进行研究，发现它们能够减少淀粉样沉积，并有助于恢复细胞内的稳态，这为 OA 的治疗提供了潜在的治疗策略。
在研究结论和讨论部分，该研究首次证实了关节软骨细胞内存在 “内源性” 淀粉样沉积现象，明确了 UPS、自噬和 UPR 这三条主要蛋白稳态通路在其中的关键作用。这一发现不仅丰富了人们对 OA 发病机制的认识，更为重要的是，蛋白稳态的受损作为衰老的一个重要特征，成为了极具潜力的治疗靶点。而多酚展现出的缓解淀粉样沉积和恢复稳态的能力，为开发新型 OA 治疗药物指明了方向。不过，研究也存在一定局限性，例如软骨细胞培养的固有异质性导致数据方差较大，仅在少数情况下能揭示统计学差异；研究对象年龄和 BMI 范围有限，缺乏更广泛人群的数据。但总体而言，该研究成果为骨关节炎的研究和治疗开辟了新的道路，激励着更多科研人员在此基础上深入探索，以找到更有效的治疗方法，改善 OA 患者的生活质量。
