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脑缺血再灌注损伤（CIRI）严重影响急性缺血性脑卒中预后。研究人员以 CIRI 为主题，用 ZLN005 激活 PGC-1α 展开研究。结果发现其能减轻神经功能缺损、抑制神经元铁死亡。这为 CIRI 治疗提供了新策略。
在医学领域，急性缺血性脑卒中一直是威胁人类健康的重大疾病。目前，针对急性缺血性脑卒中的主要治疗方法是再灌注疗法，包括静脉溶栓（IVT）和血管内治疗（EVT）。然而，这些治疗方法并非总是能带来良好的治疗效果，其中一个关键因素就是脑缺血再灌注损伤（CIRI）。CIRI 会在恢复缺血脑组织血流的同时，引发一系列损伤，成为再灌注疗法的主要限制因素。
CIRI 的发生涉及多种细胞死亡途径，铁死亡就是其中之一。线粒体在细胞的能量产生、钙稳态和氧化应激调节中起着核心作用，但在 CIRI 过程中，线粒体功能会出现障碍，产生过多的活性氧（ROS），导致氧化应激损伤，进而引发细胞死亡。而过氧化物酶体增殖物激活受体 -γ 共激活因子 1α（PGC-1α）作为线粒体生物发生的关键调节因子，在心肌和肾缺血再灌注损伤模型中，其表达和线粒体 DNA（mtDNA）拷贝数会显著降低。在缺血性脑卒中患者和小鼠的脑组织中，PGC-1α 水平也有所下降，但其在 CIRI 中的激活机制尚不清楚。因此，探究 PGC-1α 在 CIRI 中的作用及机制，对于寻找新的治疗靶点具有重要意义。
吉林大学公共卫生学院的研究人员针对上述问题展开了研究。他们利用 PGC-1α 激动剂 ZLN005，在 CIRI 的体内和体外模型中进行实验。研究结果表明，激活 PGC-1α 能够减轻神经功能缺损，减少梗死体积，抑制神经元铁死亡，促进神经功能恢复。这一研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》上，为 CIRI 的治疗提供了新的方向。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，建立大鼠大脑中动脉闭塞再灌注（MCAO/R）模型模拟 CIRI 的体内情况；通过透射电子显微镜观察神经元线粒体的形态变化，以此判断铁死亡是否发生。
下面详细介绍研究结果：
- 铁死亡在 MCAO/R 大鼠中发生：研究人员通过建立大鼠 MCAO/R 模型，运用透射电子显微镜技术，观察到 MCAO/R 组大鼠缺血半暗带皮质神经元出现线粒体收缩、膜密度增加、嵴减少等特征，这些都是铁死亡的典型表现，证实了 CIRI 过程中存在铁死亡现象。
- 激活 PGC-1α 的作用：在体内和体外实验中，使用 ZLN005 激活 PGC-1α 后，研究发现其能够改善神经功能缺损，减少梗死体积，抑制神经元铁死亡。进一步研究表明，PGC-1α 激活后可促进神经元线粒体生物发生，上调解偶联蛋白 2（UCP2）的表达，从而降低线粒体氧化应激水平。
- 线粒体氧化应激与铁死亡的关系：应用线粒体靶向抗氧化剂 Mito-TEMPO 能够抑制铁死亡，而沉默 UCP2 则会诱导线粒体氧化应激，并削弱 ZLN005 对铁死亡的抑制作用。这一结果证实了 CIRI 中铁死亡依赖于线粒体氧化应激。
综上所述，本研究表明激活 PGC-1α 可通过促进线粒体生物发生和上调 UCP2 表达，降低线粒体氧化应激，保护神经元免受铁死亡损伤，促进 CIRI 中的神经功能恢复。同时，研究还证实了 CIRI 中铁死亡以线粒体氧化应激依赖的方式发生，进一步明确了线粒体在调节铁死亡中的作用。这一研究成果为 CIRI 的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略，有望为急性缺血性脑卒中患者带来更好的治疗前景。未来，相关研究可以在此基础上，进一步探索 PGC-1α 激活的具体分子机制，以及如何更有效地将这一研究成果转化为临床治疗手段，从而为广大患者提供更有效的治疗方法。
