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Leigh 综合征常由Ndufs4突变引起，现有治疗手段效果存疑。研究人员评估富含多不饱和脂肪酸（PUFA）的高脂饮食（HFD）对Ndufs4基因敲除（KO）小鼠的治疗潜力。结果显示 HFD 可延长小鼠寿命等，为 Leigh 综合征治疗提供新思路。
在生命的微观世界里，线粒体就像一个个小小的 “能量工厂”，为细胞的正常运转提供能量。然而，当线粒体出现故障时，一系列严重的疾病就可能随之而来，Leigh 综合征便是其中之一。这是一种常常由
Ndufs4基因突变引发的严重神经退行性疾病，患者的大脑会出现对称性、双侧病变，导致精神运动发育迟缓，甚至早早失去生命。目前，虽然已经有了一些针对线粒体疾病的研究，比如尝试使用生酮饮食（KD）来改善线粒体功能，可结果却不尽如人意，在治疗 Leigh 综合征方面，现有疗法依旧难以达到理想的效果，患者和家属都在苦苦等待更有效的治疗方案。
为了攻克这一难题，来自西北大学（North-West University）的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。他们以Ndufs4基因敲除（KO）小鼠为研究对象，这种小鼠能够很好地模拟 Leigh 综合征的关键疾病特征。研究人员致力于评估富含多不饱和脂肪酸（PUFA）的高脂饮食（HFD）对Ndufs4 KO 小鼠的治疗潜力，希望能为 Leigh 综合征的治疗找到新的突破口。
经过一系列严谨的研究，他们发现富含 PUFA 的 HFD 展现出了令人惊喜的效果。这种饮食显著延长了Ndufs4 KO 小鼠的寿命，原本可能早早离世的小鼠，在食用 HFD 后，生命得到了明显的延续。同时，小鼠的一些疾病症状也得到了改善，比如抓握行为有了显著的好转。此外，HFD 还降低了血清中的促炎标记物 TNF 和 IL-6 水平，这意味着它能够减轻小鼠体内的炎症反应。在代谢方面，HFD 部分恢复了三羧酸（TCA）循环、酮体、支链氨基酸和脂质代谢的紊乱，改善了小鼠的能量代谢。这些研究结果意义重大，不仅为 Leigh 综合征的治疗提供了新的潜在策略，也让人们看到了通过饮食干预治疗线粒体疾病的希望，该研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》杂志上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是饮食干预，从出生后第 23 天开始，给小鼠分别喂食正常饮食（ND）或富含 PUFA 的 HFD；二是表型评估，通过进行开放场试验、线网悬挂试验和抓握试验等，对小鼠的运动功能、共济失调和生存情况进行长期监测；三是生化分析，利用蛋白质免疫印迹法（Western blot）检测神经代谢和炎症调节因子，采用流式细胞术量化血清炎症标记物，借助代谢组学和脂质组学技术分析神经代谢和神经脂质组的变化。
研究结果具体如下：
- 表型和行为评估：通过对小鼠寿命、抓握行为、运动活性和握力等指标的监测发现，HFD 显著延长了Ndufs4 KO 小鼠的寿命，延迟了抓握症状的出现并减轻了其严重程度，但对运动活性和握力没有明显影响。此外，HFD 对小鼠体重也没有显著影响。
- 蛋白质免疫印迹和炎症检测：对小鼠脑组织中关键代谢和炎症调节因子的蛋白质水平进行检测，结果显示 HFD 对全脑的 mTOR 和 SIRT1 信号通路没有明显影响，但显著降低了 KO 小鼠血清中 TNF 和 IL-6 的浓度，减轻了全身炎症。
- 代谢变化：代谢组学分析表明，HFD 改善了Ndufs4 KO 小鼠的 TCA 循环、酮体和支链氨基酸代谢。例如，HFD 使 KO 小鼠大脑中的天冬氨酸和草酰乙酸水平升高，同时降低了丙氨酸、乳酸和琥珀酸的水平；还降低了酮体 3 - 羟基丁酸的水平，减少了支链氨基酸和谷氨酸的积累。
- 脂质变化：脂质组学研究发现，HFD 显著改变了Ndufs4 KO 小鼠全脑的脂质谱。与正常饮食的野生型小鼠相比，KO 小鼠多种脂质类别的水平升高，而 HFD 使大多数脂质类别的水平降低，部分恢复了脂质平衡。
综合研究结论和讨论部分，富含 PUFA 的 HFD 在Ndufs4 KO 小鼠模型中展现出了显著的治疗效果，这表明饮食中脂肪的组成对治疗 Leigh 综合征等线粒体疾病至关重要。虽然目前还存在一些未解决的问题，比如具体是哪些脂肪酸发挥了关键作用还不清楚，HFD 对线粒体呼吸链复合物 I/II 底物利用的影响机制也有待进一步研究，但这一研究成果无疑为线粒体疾病的治疗开辟了新的方向。未来，可以进一步探索将 HFD 与其他治疗方法相结合，发挥协同作用，提高治疗效果，为更多线粒体疾病患者带来新的希望。
