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这篇综述聚焦非小细胞肺癌（NSCLC）转移的治疗难题。当前疗法存在诸多局限，而纳米颗粒（NPs）凭借独特优势，如靶向递送、调节免疫等，展现出治疗潜力。文中还探讨了其临床应用、面临挑战等，为肺癌治疗研究提供了新视角。
引言
非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌病例的 85%，具有显著的基因异质性，常被诊断为转移阶段，预后较差。目前 NSCLC 的治疗采用多模式方法，包括手术、放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗等，治疗选择取决于肿瘤大小、组织学分级、淋巴结受累情况和患者整体健康状况等因素。
早期 NSCLC 首选手术切除，而 II - III A 期患者通常推荐辅助铂类化疗，虽有一定生存益处，但复发率高且毒性限制了其整体疗效。对于携带特定基因突变（如表皮生长因子受体 EGFR、间变性淋巴瘤激酶 ALK、ROS 原癌基因 1 ROS1、 Kirsten 大鼠肉瘤病毒 2 病毒癌基因同源物 KRAS）的肿瘤患者，靶向疗法能抑制肿瘤生长和进展，但存在多种突变、耐药性、毒性和高成本等问题 。
对于无这些可靶向突变的转移性 NSCLC 患者，一线治疗通常是免疫治疗联合或不联合化疗。免疫治疗通过抑制关键免疫检查点（如程序性细胞死亡配体 1 PD - L1 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 CTLA4）发挥作用，但存在脱靶分布、非特异性免疫激活、免疫原性差导致的耐药性、患者响应率低等缺点，因此急需更先进的治疗方案。
纳米技术的突破为解决这些问题带来希望。纳米颗粒（NPs）尺寸在 1 - 100nm 之间，具有生物相容性，可在生物生理环境中保持稳定，减少不良相互作用。通过工程化生物响应性 NPs 或表面功能化等方法，能实现靶向和选择性递送，如 pH 敏感的 NPs 可在肿瘤酸性微环境中释放药物，EGFR 抗体偶联的纳米颗粒在 NSCLC 细胞中的内化率更高 。NPs 还具有提高载药能力、实现控释、优化药代动力学、利用增强渗透和滞留（EPR）效应等优势，可深入肿瘤组织并延长滞留时间，且能穿越血脑屏障，靶向脑转移灶 。
此外，NPs 在癌症免疫治疗中也发挥着重要作用，可调节免疫系统、增强抗原呈递、克服肿瘤诱导的免疫抑制，还能诱导多种形式的程序性细胞死亡（PCD），如通过抑制 PI3K/AKT 丝氨酸 / 苏氨酸激酶（AKT）信号通路、促进细胞色素 c 释放、阻断肿瘤坏死因子（TNF）/ 核因子 κB（NF - κB）/B 细胞淋巴瘤 2（BCL2）轴等途径诱导细胞凋亡，调节自噬，引发坏死性凋亡并激活免疫反应 。
外泌体和其他细胞外囊泡作为天然的纳米级分子，在癌症免疫治疗中与合成 NPs 具有相似功能，因其生物相容性、循环稳定性、肿瘤特异性和低毒性等特点，被广泛研究作为治疗分子的递送载体和免疫调节剂 。鉴于转移性 NSCLC 预后不良，NPs 和外泌体有望成为增强药物稳定性、改善肿瘤靶向性和调节免疫反应的有效策略。
NPs 用于转移性肿瘤
转移性肺癌面临治疗耐药、免疫逃逸以及传统药物难以有效靶向和穿透转移部位等挑战。NPs 凭借 EPR 效应，正成为靶向转移性肿瘤的高效药物递送工具。例如，基于阳离子牛血清白蛋白和小干扰 RNA（siRNA）的纳米结构，负载 BCL2 特异性 siRNA，可有效沉默 BCL2 基因 。
外泌体用于转移性肿瘤
外泌体作为天然的 NPs，能跨越多种生物屏障进行细胞间通讯，在肺癌治疗中具有潜力，尤其在免疫调节和疾病进展过程中发挥重要作用。研究发现，工程化外泌体含有针对 EGFR 的单链可变片段，并负载靶向溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 1（LPCAT1）的 siRNA，可有效下调 LPCAT1 表达，促进细胞凋亡 。
NPs 治疗转移性 NSCLC
纳米技术为转移性疾病的治疗提供了新选择，有望替代传统化疗。化疗虽为不可切除和转移性 NSCLC 的标准治疗方案之一，但传统化疗药物存在非特异性、生物利用度低、易复发、耐药性和不良反应等问题。NPs 可改善药物递送，增强疗效并降低毒性 。
外泌体治疗转移性 NSCLC
外泌体在细胞间通讯中起关键作用，在癌症治疗尤其是药物递送方面展现出潜力。工程化外泌体在 NSCLC 转移治疗中效果显著，如上述针对 EGFR 和 LPCAT1 的工程化外泌体，可有效抑制肿瘤进展 。
FDA 批准的用于癌症治疗的 NPs
多种基于 NP 的制剂已成功从临床试验走向美国食品药品监督管理局（FDA）批准，显著改善了药物递送和治疗效果。1995 年，首个基于 NP 的药物脂质体阿霉素（Doxil?）获批，1996 年脂质体柔红霉素（DaunoXome?）获批用于治疗卡波西肉瘤，随后纳米脂质体伊立替康（Onivyde）等也获得批准 。
NPs 治疗转移性 NSCLC 的临床意义：临床试验证据
近年来，NPs 在抗癌治疗方面的研究取得显著进展，体外和体内研究均证实其在癌症治疗中的有效性，可改善毛细血管灌注，减小肿瘤体积。多项临床试验对不同 NPs 治疗 NSCLC 的疗效进行了探索 。
细胞外囊泡治疗转移性 NSCLC 的临床意义：临床试验证据
微粒（MPs）是细胞外囊泡的一种，大小在 100 - 1000nm 之间，由细胞膜直接出芽产生，在细胞间通讯中发挥重要作用，肿瘤细胞可释放肿瘤微粒 。其在转移性 NSCLC 治疗中的作用也在研究中 。
药代动力学
优化 NPs 的药代动力学性质是一大挑战，其受尺寸、表面电荷、表面化学、组成、辅料类型、可降解性和释放动力学等多种因素影响。例如，与其他剂型相比，固体脂质 NPs 具有更好的稳定性和控释特性 。
安全性评估
在临床前评估中，研究人员对多种基于 NP 的疗法进行安全性评估，以解决传统药物常见的全身毒性问题。实验表明，某些 NP 制剂可显著降低毒性，而高剂量的多西他赛注射则会诱导明显的全身毒性 。
讨论和结论
NPs 在癌症治疗中具有巨大潜力，可增强合成和天然治疗化合物的保质期、生物利用度和药物递送特异性。将天然化合物（如莪术二酮、黄连素、植物三醇、芦丁）融入脂质纳米粒（LCNs）可显著增强其抗增殖、抗迁移和抗侵袭特性 。但目前仍面临一些挑战，如毒性问题，需要进一步研究和优化，以提高其安全性和疗效，推动其在临床治疗中的广泛应用 。
