揭秘胰腺癌转移 “帮凶”：转录因子 BACH1 调控铁代谢促上皮 - 间质转化机制

胰腺癌（PDAC）预后差，上皮 - 间质转化（EMT）与癌细胞转移相关。研究人员探究转录因子 BACH1 促进 PDAC 细胞 EMT 的机制。发现 BACH1 通过调控铁蛋白基因（FTH1）和细胞内铁影响 E-cadherin（CDH1）表达，TBK1 为上游调控因子。这为胰腺癌治疗提供新思路。

　　在癌症的世界里，胰腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma，PDAC）可谓是臭名昭著。它起源于胰腺导管上皮，是最常见的胰腺癌类型，也是恶性肿瘤中的 “狠角色”，预后极差。从日本胰腺癌协会的统计数据来看，2001 - 2007 年所有胰腺癌患者的中位生存时间仅 14.7 个月，5 年生存率更是低得可怜。这背后的 “元凶” 之一，就是 PDAC 细胞强大的侵袭和转移能力，而上皮 - 间质转化（Epithelial - Mesenchymal Transition，EMT）在其中起到了关键作用。在 EMT 过程中，上皮基因（如 E-cadherin，CDH1₁）的表达会下降，间充质基因的表达则会上升，使得癌细胞更容易脱离原组织，踏上 “迁徙” 之路，在身体各处 “安营扎寨”，给治疗带来极大困难。

此前，虽然已经知道转录因子 BTB 和 CNC 同源 1（BACH1）能促进 PDAC 细胞的 EMT，部分是通过间接抑制 CDH1₁的表达，但具体的机制却像一团迷雾，笼罩在科研人员心头。同时，近年来一些研究发现细胞内铁与癌细胞中 CDH1₁的表达存在关联，这又为解开谜团提供了新的线索。带着这些疑问，来自国外的研究人员开启了一场探索之旅，他们的研究成果发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》上。

研究人员主要采用了细胞培养技术和基因表达调控相关技术。他们选取了人胰腺癌细胞系 AsPC - 1 细胞和 SW1990 细胞，这些细胞均来自美国典型培养物保藏中心（ATCC），经过支原体检测后进行传代培养和冻存。

在研究过程中，研究人员首先关注细胞内铁含量对 E-cadherin 基因表达的影响。他们用铁螯合剂去铁胺（deferasirox，DFX）或铁剂硫酸亚铁（ferrous sulfate (II)）处理胰腺癌细胞系 AsPC - 1。结果发现，当使用 DFX 处理时，CDH1₁的表达显著增加；而添加硫酸亚铁培养 AsPC - 1 细胞时，在培养后期 CDH1₁的表达仅有轻微上升。这表明细胞内铁含量的变化确实会影响 CDH1₁的表达。

接着，研究人员聚焦于 BACH1 与铁蛋白重链基因（ferritin heavy chain gene，FTH1₁）以及 CDH1₁表达之间的关系。他们敲低 BACH1 的表达后，发现 CDH1₁的表达有所增加；然而，当同时敲低 BACH1 和 FTH1₁时，CDH1₁的表达又出现了逆转。这一结果揭示了 BACH1 对 CDH1₁表达的调控过程中，FTH1₁起着重要的中介作用。

此外，研究人员还对 BACH1 的上游调节因子坦克结合激酶 1（Tank - Binding Kinase 1，TBK1₁）进行了研究。在 AsPC - 1 细胞中，TBK1₁对于维持 EMT 基因表达模式是必要的；在 SW1990 PDAC 细胞中，TBK1₁与 BACH1 在维持 VIM（一种间充质标记基因）表达方面存在冗余现象，这暗示着 TBK1₁在 EMT 过程中可能存在不依赖于 BACH1 的作用方式。

综合上述研究结果，研究人员得出结论：转录因子 BACH1 对 CDH1₁和 EMT 的调控，涉及 FTH1₁和细胞内铁作为中介，以及 TBK1₁作为上游和并行调节因子。这一发现意义重大，它为深入理解胰腺癌转移机制提供了新的视角，为未来开发针对胰腺癌转移的靶向治疗策略奠定了理论基础。通过干扰 BACH1、FTH1₁、TBK1₁等关键靶点以及调节细胞内铁代谢，有望找到抑制胰腺癌转移的新方法，从而提高胰腺癌患者的生存率和生活质量。

在讨论部分，研究人员提到，在 EMT 过程中，CDH1₁的表达受到多种途径的调控。例如，PI3K/AKT 通路可以通过增加转录抑制因子 SNAIL 的表达，进而抑制 CDH1₁。同时，铁在 EMT 调控中的作用也有其他研究佐证，如在人肝癌细胞系 HepG2 中，添加铁会增加间充质标记基因的表达。这进一步说明铁代谢在肿瘤细胞转移过程中的重要性，也与本次研究结果相互呼应，为研究结论提供了更广泛的理论支持。总的来说，这项研究在胰腺癌转移机制的探索道路上迈出了重要一步，为后续研究指明了方向，有望为胰腺癌的治疗带来新的突破。