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三阴乳腺癌（TNBC）治疗面临挑战，因缺乏靶向药、复发率高。研究人员开展针对 TNBC 的适配体研究，发现 sTN58 适配体可识别耐药 TNBC 细胞，其靶点为 CD44，且能抑制肿瘤生长和转移。该研究为 TNBC 治疗提供新方向。
在癌症治疗领域，三阴乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）一直是个棘手的难题。TNBC 是乳腺癌的一种特殊亚型，其特征为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）不表达，人表皮生长因子受体 2（HER2）也无扩增 。这使得 TNBC 患者无法使用激素受体阻滞剂或 HER2 靶向药物进行治疗。而且，TNBC 肿瘤异质性高，缺乏有效的靶向治疗手段，常规化疗后约 50% 的肿瘤会产生耐药性，导致患者预后较差，转移性 TNBC 患者 5 年生存率不足 30%。因此，寻找新的治疗靶点和策略迫在眉睫。
在此背景下，国外研究人员开展了一项针对 TNBC 的重要研究，相关成果发表在《Bioactive Materials》上。研究人员致力于寻找能够克服 TNBC 耐药性、有效治疗 TNBC 的新方法。他们将目光聚焦于寡核苷酸适配体（Aptamer），这是一类通过细胞指数富集配体系统进化技术（cell-SELEX）筛选得到的分子，具有独特的靶向能力。
研究人员在前期研究中已通过 cell-SELEX 技术筛选出针对 TNBC 细胞的核酸酶抗性 RNA 适配体，其中 sTN58 适配体对顺铂（Cis-Pt）和阿霉素（Dox）耐药的 TNBC 细胞表现出高度选择性。本研究中，研究人员进一步深入探究 sTN58 适配体的作用机制和治疗潜力。
为开展此项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过适配体介导的 pull-down 实验和质谱分析（MS）技术，鉴定 sTN58 适配体的靶蛋白。其次，利用细胞转染、细胞结合实验（如流式细胞术）、共聚焦显微镜分析等细胞生物学技术，验证靶蛋白与适配体的结合及相关机制。再者，构建小鼠肿瘤模型，进行体内成像、体内癌症治疗实验，并结合免疫组化分析，评估 sTN58 适配体在体内的治疗效果 。
研究结果如下：
- sTN58 适配体介导的生物标志物发现：研究人员从培养的 MDA-MB-231 细胞中筛选出能特异性结合靶细胞的适配体，其中 sTN58 对耐药细胞系亲和力高。通过 aptamer-mediated affinity purification 实验，初步筛选出多个潜在靶蛋白，为后续研究奠定基础。
- 鉴定 CD44 为 sTN58 适配体的靶蛋白：经过对多个候选蛋白的分析，结合蛋白表达分析和适配体结合实验，发现 CD44 的表达模式与 sTN58 的细胞结合特性相符。通过共聚焦显微镜和流式细胞术等实验进一步验证，CD44 是 sTN58 适配体的特异性靶蛋白。
- 基于 Alexa-sTN58 的细胞成像揭示 CD44 / 整合素 β1 的关联：共聚焦显微镜分析显示，sTN58 适配体与整合素 β1 抗体在耐药 TNBC 细胞表面存在共定位现象，但 sTN58 与 CD44 的结合独立于整合素 β1，表明 sTN58 能检测到与 TNBC 细胞恶性特征相关的 CD44 / 整合素 β1 共表达。
- sTN58 适配体抑制耐药 TNBC 细胞的侵袭能力和 HA 依赖的管形成：在 3D 细胞培养实验中，sTN58 适配体显著抑制了耐药 TNBC 细胞的侵袭生长和透明质酸（HA）诱导的管形成。分子对接分析表明，sTN58 与 HA 可能竞争 CD44 上的结合位点，从而发挥抑制作用。
- sTN58 适配体的体内肿瘤靶向性：在小鼠模型中，sTN58 适配体能够有效结合 CD44 阳性的 4T1 细胞。体内成像实验显示，sTN58 能快速靶向肿瘤并在肿瘤部位积累，且具有较高的肿瘤保留率，同时在体内的循环半衰期约为 50 分钟。
- sTN58 适配体的体内抗肿瘤疗效：在 4T1-Balb/c 原位乳腺癌小鼠模型中，sTN58 适配体显著抑制了肿瘤生长，且对小鼠体重无明显影响，表明其无明显全身毒性。同时，sTN58 适配体还能有效抑制肿瘤的肺转移，机制研究发现其可下调关键信号分子的表达。
研究结论和讨论部分指出，本研究成功鉴定出 sTN58 适配体的靶蛋白为 CD44，证实了 sTN58 在体外和体内对 CD44 阳性 TNBC 细胞的靶向治疗潜力。sTN58 适配体不仅能抑制肿瘤细胞的侵袭和转移，还可通过阻断 CD44 相关信号通路抑制肿瘤生长。虽然目前治疗性适配体在临床应用中仍面临一些挑战，如快速清除和半衰期短等问题，但 sTN58 适配体展现出的强大治疗潜力，为 TNBC 及其他 CD44 过表达肿瘤的精准治疗提供了新的思路和方向，有望克服现有治疗手段的局限性，推动癌症治疗领域的发展。
