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这篇综述聚焦自身免疫性疾病（ADs），阐述氧化应激介导的 DNA 损伤激活环鸟苷酸 - 腺苷酸合成酶 - 干扰素基因刺激蛋白（cGAS-STING）通路的机制，提出恢复氧化还原稳态与抑制 cGAS-STING 异常激活联合的治疗策略，为精准干预 ADs 奠定基础。
引言
在过去几十年，自身免疫性疾病（ADs）发病率显著上升，全球约 7.6% - 9.4% 的人口受其影响。这类疾病是因免疫系统对自身抗原的耐受性被打破，进而产生致病性自身抗体，引发组织特异性免疫病理反应，可分为系统性和器官特异性自身免疫疾病 。目前主要采用化学或生物免疫抑制剂治疗，但成本高且有副作用，所以开发更安全有效的疗法迫在眉睫。
环鸟苷酸 - 腺苷酸合成酶 - 干扰素基因刺激蛋白（cGAS-STING）信号通路是细胞质双链 DNA（dsDNA）的关键传感器 。氧化应激源于活性氧（ROS）和活性氮（RNS）生成与清除失衡，打破细胞内氧化还原稳态，损害细胞功能。在 ADs 中，氧化还原失衡会造成 DNA、脂质、蛋白质等大分子损伤，还能激活氧化还原敏感信号，增强炎症反应。氧化应激、DNA 损伤和 cGAS-STING 激活之间的相互作用，是自身免疫性疾病发病机制的关键环节，重新平衡氧化还原稳态有望打破这一恶性循环，为治疗带来新方向。
自身免疫性疾病中 cGAS-STING 通路概述
cGAS 是先天免疫系统中的核心模式识别受体。正常生理状态下，cGAS-STING 通路能特异性识别外源病原体 DNA，像病毒或细菌的基因组 DNA，启动抗菌免疫反应，激活免疫细胞清除病原体。然而，内源性 DNA 的病理性积累，比如线粒体 DNA（mtDNA）泄漏或清除机制出现问题，也会导致该通路异常激活。
氧化应激与 cGAS-STING 激活
氧化应激会使 ROS 和 RNS 过量产生，它们直接攻击 DNA，造成碱基修饰、单链或双链断裂。这些损伤会破坏核膜的完整性，让受损的核 DNA 或 mtDNA 泄漏到细胞质中。细胞质中的 DNA 会被 cGAS 识别，促使 cGAS 催化生成第二信使环鸟苷酸 - 腺苷酸（cGAMP），cGAMP 进一步激活下游信号通路。
特定自身免疫性疾病中的氧化应激
氧化应激和 cGAS-STING 通路之间存在复杂的双向调节网络，形成自我放大的病理循环。在 ADs 中，免疫系统对细胞氧化还原状态的变化格外敏感，通过 DNA 损伤介导细胞质核酸积累，激活 cGAS-STING 通路，引发 I 型干扰素（IFN I）驱动的自身免疫反应，同时还会产生更多氧化应激。
自身免疫性疾病中针对氧化应激和 cGAS-STING 的治疗策略与展望
氧化应激在不同 ADs 中通过多种细胞发挥作用，因此，针对氧化应激 - cGAS-STING 轴的多维调节策略成为有前景的治疗方法，有望打破 “氧化损伤 - 免疫激活” 的恶性循环。研发 STING 拮抗剂，也为自身免疫性疾病新药研发开辟了新方向。
讨论
氧化应激和 cGAS-STING 通路之间的相互作用，是放大自身免疫反应的关键机制，但它们的调节网络在不同组织和细胞中存在明显差异。所以在 ADs 中针对这一轴进行治疗时，需要根据具体情况制定个性化策略。例如，系统性红斑狼疮（SLE）要优先修复中性粒细胞的氧化损伤，类风湿关节炎（RA）则需针对性清除滑膜成纤维细胞中的线粒体 ROS。
