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本文聚焦抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（AAV）与先天性免疫缺陷（IEI）的关联。探讨了相关 IEI 疾病，如 COPA 综合征、SAVI 等，分析其与 AAV 的临床重叠特征，研究对 AAV 病理生理学的潜在启示，为临床诊疗提供新思路。
1. 引言
抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）是针对中性粒细胞胞浆颗粒中蛋白酶 3（PR3）或髓过氧化物酶（MPO）的自身抗体，与人类和小鼠的小血管炎（ANCA 相关性血管炎，AAV）密切相关。在健康成人中，ANCA 低滴度存在，而 AAV 患者体内的 ANCA 是高亲和力、类别转换的抗体，具有特定表位特异性。
全基因组关联研究表明，遗传易感性在散发性 AAV 中起重要作用，多个基因位点的多态性与 AAV 发病风险增加有关。近年来，一些罕见的单基因先天性免疫缺陷（IEI）被发现与 ANCA 阳性和 AAV 特征相关，有望为 AAV 发病机制研究提供新视角。
2. 检索策略和选择标准
通过在 PubMed 数据库中检索（ANCA） AND （（MONOGENIC） OR （PRIMARY IMMUNE DEFICIENCY） OR （INBORN ERROR OF IMMUNITY） OR （INTERFERONOPATHY）），并结合作者的知识和经验，确定与 ANCA 相关的先天性免疫缺陷。
3. 散发性 AAV 的临床表现和治疗
AAV 是一组系统性小血管炎，可出现多种临床特征。发病年龄多在 40 - 70 岁，偶尔见于青少年或年轻人，儿童少见。常见受累器官包括肺（肺泡出血、间质性肺疾病）、肾（新月体性少免疫复合物性肾小球肾炎，可导致慢性肾功能不全）和上呼吸道（慢性鼻炎 / 鼻窦炎、气道狭窄、软骨破坏），关节、皮肤、眼睛和外周神经系统等也可能受累，还常伴有全身症状（疲劳、体重减轻、发热）。
AAV 的诊断基于临床、影像学和组织学特征（如少免疫复合物性肾小球肾炎、肉芽肿性炎症）以及自身免疫血清学检查，ANCA 的检测对诊断有重要支持作用，但并非确诊的充分条件，还需考虑 ANCA 滴度和 MPO/PR3 特异性。
儿童 AAV 的临床特征与成人相似，但各症状的发生频率可能不同，肾脏是最常受累器官，肾衰竭风险高，新月体性肾小球肾炎比成人更常见，全身症状、耳鼻喉和肺部受累也较为频繁。
传统上，AAV 根据器官受累、组织学和生物学特征分为肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。但近期研究表明，根据 ANCA 亚型（PR3 或 MPO）分类可能更具相关性，使 GPA 和 MPA 的界限变得模糊。EGPA 可能是一个独立的疾病实体，本文未作讨论。
AAV 的治疗基于疾病严重程度和 ANCA 亚型，包括诱导缓解和维持缓解阶段。严重病例的诱导治疗使用大剂量类固醇和环磷酰胺或利妥昔单抗，近期阿伏卡班（C5a 受体 1 拮抗剂）也用于诱导阶段。维持缓解治疗通常采用硫唑嘌呤或利妥昔单抗，并使用最低剂量的类固醇，持续至少 2 - 4 年。
4. 散发性 AAV 的环境和多基因风险因素
多项全基因组关联研究和候选基因关联研究表明，遗传背景影响 AAV 的发病风险。多个基因位点的多态性与 AAV 诊断相关，且在 PR3 和 MPO ANCA 阳性患者中存在差异，如 HLA 区域、PRTN3、SERPINA1、PTPN22、CTLA4、BACH2、TLR9 等基因。
除遗传因素外，其他因素也参与 AAV 的发病。在成人中，男女患病比例相似，而儿科队列中女性更易患病。环境风险因素包括二氧化硅暴露、吸入污染物和感染触发因素，虽然其致病机制尚不清楚，但怀疑二氧化硅等可通过肺部的 STING（干扰素基因刺激蛋白）与 DNA 传感途径相互作用。一些药物也可诱导 MPO 或 PR3 ANCA 和血管炎特征，停药后通常可逆转。
5. 散发性 AAV 病理生理学总结
从对中性粒细胞抗原的免疫耐受丧失到血管炎症的免疫事件序列尚不完全清楚。高滴度 / 高亲和力的 ANCA 被认为是 AAV 的关键致病因素，它能激活中性粒细胞。中性粒细胞在特定触发因素作用下被激活，使 MPO 和 PR3 暴露于细胞膜，被 ANCA 识别。ANCA 通过抗原结合片段与抗原结合，同时通过 Fc 片段与细胞膜上的 FcR 结合，导致中性粒细胞激活。激活的中性粒细胞通过表达黏附分子黏附到小血管壁，脱颗粒并启动进一步的炎症过程（包括中性粒细胞胞外陷阱和替代补体途径激活），最终导致小血管炎症和器官功能障碍及损伤。
6. 与 AAV 风险增加相关的先天性免疫缺陷
过去十年，发现了几种单基因 IEI 综合征，其 ANCA 阳性频率高且具有 AAV 样表型，相关基因包括 COPA、STING1、DNASE1L3、PIK3CD 等。这些疾病罕见，可导致严重的免疫失调，早期出现生物学和 / 或临床自身免疫和自身炎症。多数疾病中，1 型干扰素（IFN）起关键作用，因此被归类为 “1 型单基因干扰素病”。但在多数这些罕见病中，ANCA 存在与临床表现之间的因果关系并不总是明确，且许多病例报告缺乏 ANCA 滴度和特异性的描述。
6.1. COPA 综合征
COPA 综合征由 COPA 基因的生殖系杂合突变引起，以常染色体显性方式遗传，外显率可变。突变影响高尔基体和内质网之间蛋白质的逆行运输，导致 STING 在高尔基体持续激活，增加 NF-κB 和 IRF3 信号传导，引发过度的 1 型 IFN 反应。多数病例在婴儿期发病，但表型变异大，部分患者成年后才被诊断。多数 COPA 患者有多种自身抗体（ANA、RF），高达 60% 的患者 ANCA 阳性。临床特征包括肺部受累（肺泡出血、间质性肺疾病、纤维化）、血清阳性关节炎和 “免疫介导” 的肾病。肺部组织学表现提示小血管炎，而肾炎的组织学更像狼疮性肾炎，但也可见少免疫复合物性肾小球肾炎。严重并发症包括终末期器官衰竭（肺、肾）和高死亡率，患者外周血中 IFN 刺激基因（ISG）过表达，无症状携带者的 IFN 评分正常或轻度升高。
6.2. SAVI
婴儿期发病的 STING 相关性血管病变（SAVI）由 STING1 基因的功能获得性突变引起，多数突变以杂合显性或新发方式遗传，少数为常染色体隐性突变。这些突变导致 STING 功能获得和持续激活，引发不受控制的 1 型 IFN 分泌和 NF-κB 相关炎症，外显率高，多数患者在 2 岁前出现症状。多数患者有自身免疫的生物学迹象（ANA、RF），超过 70% 的患者 ANCA 阳性。SAVI 主要表现为肺部纤维化表型和皮肤血管病变，皮肤血管病变有时非常严重，可导致组织自截 / 丢失和骨质溶解。约四分之一的患者出现类似 AAV 的上呼吸道受累（鼻中隔穿孔、鞍鼻畸形），少数 ANCA 阳性患者出现少免疫复合物性肾小球肾炎。严重并发症包括终末期器官损伤（肺、肾）、广泛的皮肤 / 软组织或手指 / 脚趾坏死和高死亡率，几乎所有患者的 IFN 签名均为阳性。
6.3. DNASE1L3 缺乏症
DNASE1L3 基因的双等位基因有害变异导致凋亡细胞的细胞外核酸碎片积累，这些物质通过 TLR/MYD88 途径被免疫细胞识别（危险相关分子模式），最终引发过度的 1 型 IFN 反应。DNASE1L3 缺乏症外显率高，通常在婴儿期发病（中位发病年龄约 6 岁），主要表现为自身免疫，累及肾脏和皮肤。临床表型类似早发性系统性红斑狼疮（SLE）样综合征或荨麻疹性血管炎，约 55 - 85% 的患者 ANCA 阳性，1/5 - 1/6 的患者出现肺部受累（包括肺血管炎和肺泡出血），部分患者有少免疫复合物性肾小球肾炎。与其他疾病不同，DNASE1L3 缺乏症患者的 ISG 表达随时间变化，通常与临床发作相关。
6.4. APDS 1
1 型活化磷脂酰肌醇 3 - 激酶 δ 综合征（APDS 1）由 PIK3CD 基因的杂合功能获得性突变引起，PIK3CD 在免疫系统稳态中具有多种复杂作用。与其他疾病不同，APDS1 与 1 型 IFN 反应无特定关联，除非在感染情况下。APDS1 的表型主要为淋巴细胞增殖和免疫缺陷，尤其易患反复呼吸道感染并导致肺损伤。部分患者也存在自身免疫（甲状腺炎、结肠炎、SLE 表型），一些儿童出现 ANCA 阳性和类似 AAV 的表型，包括上呼吸道受累（慢性鼻窦炎、鼻中隔穿孔、鞍鼻畸形）、肺部结节和间质性肺疾病以及以系膜增生无免疫沉积为特征的肾小球肾炎。
6.5. 其他疾病
其他疾病中也有较少见的 AAV 样表现和 ANCA 阳性的报道。例如，21 三体综合征（T21）的罕见并发症是肺含铁血黄素沉着症，由弥漫性肺泡出血引起，28 - 40% 的患者 ANCA 阳性，还伴有其他自身抗体，部分 T21 患者出现新月体性少免疫复合物性肾小球肾炎。脯氨肽酶缺乏症可导致免疫失调，也可表现为弥漫性肺泡出血和 ANCA 阳性。其他罕见的伴有血管炎和 ANCA 阳性的 IEI 包括 22q11 微缺失综合征、普通变异型免疫缺陷病（CVID）和 VEXAS 综合征等。此外，一些 IEI 可能表现出感染易感性和类似 AAV 的特征，但 MPO/PR3 特异性阴性，如 TAP 缺乏症、RAG1 低表达突变等，这强调了在寻找 IEI 时进行广泛基因检测的必要性。
7. 从 IEI 中获得的关于 AAV 病理生理学的潜在启示
罕见单基因疾病可为常见多因素疾病的致病过程提供独特见解。在一些复杂免疫疾病中，研究单基因表型模拟疾病的基因和通路已取得成果，如 SLE。但在 AAV 中，单基因疾病的潜在启示尚未得到充分重视。本文所述的 1 型干扰素病相关的 IEI 不仅增加了 SLE 样综合征的风险，还与 ANCA 产生、AAV 样表型和 SLE - AAV 混合综合征相关，这挑战了当前认为 SLE 是与单基因干扰素病相关的特定免疫疾病的观点。
目前存在一些问题。一是特定 IEI 患者中 ANCA 的存在是否代表真正的 AAV，还是非特异性自身免疫的标志，缺乏相关数据。可通过研究 ANCA 表位特异性、更好地报告 ANCA 特异性和滴度、分析 ANCA 与器官受累的关系、报告治疗和发作期间 ANCA 和 PR3/MPO 滴度的动力学以及系统比较散发性 AAV 和 ANCA 阳性 IEI 患者的影像学和组织学特征等方法来探讨。二是 1 型 IFN 是否在散发性 AAV 的发病机制中起作用。一些研究提供了间接证据支持这一假设，如散发性 AAV 的易感基因包括 TLR9，AAV 患者肾活检中 MxA 表达增加、血清中 IFNα 增加，小鼠模型中 STING/IRF3/IFN - I 轴在肺出血和炎症中起作用，部分 AAV 患者外周血转录组中 IFN 相关基因富集，但不同研究结果存在差异，原因尚不清楚。因此，需要进一步研究来明确这些问题。
8. 具有 ANCA 和 AAV 样特征的 IEI 的个性化管理
本文为临床医生识别可能模仿散发性 AAV 的罕见 IEI 提供了参考。多数 IEI 在儿童早期发病，但也有青少年或成人发病的报道。这些 IEI 与免疫稳态的严重缺陷相关，患者常出现除 ANCA 外的多种自身抗体或 AAV - SLE 重叠等混合表型。当患者出现类似 AAV 的表型时，若存在儿童期发病、家族史、多种自身抗体、混合表型、多种自身免疫疾病、严重皮肤血管病变、淋巴细胞增殖、感染易感性、IFN 签名升高等特征，应考虑进行基因检测以寻找潜在的 IEI。
通过 qPCR 或 Nanostring 技术进行 ISG 表达分析（IFN 签名）是一种有用的筛查工具，虽然不能作为诊断工具，但可在数周内提供相关信息，辅助关键治疗决策。多数与 AAV 相关的 IEI 患者的 IFN 签名持续升高，而 DNASE1L3 缺乏症患者的 IFN 签名可能是暂时的，仅在发作期间出现。此外，还可通过检测受影响组织（如肾活检）中 1 型 IFN 诱导蛋白（如 MXA）的表达来寻找 1 型 IFN 途径的激活。APDS1 患者不存在慢性 IFN 途径激活，而是存在特定的 T 和 B 细胞缺陷。IEI 的确诊依赖于标准分子检测。
诊断患有 ANCA 和 AAV 表型的患者为 IEI 具有重要意义，包括对家族进行筛查和遗传咨询，还会引发关于治疗管理的相关问题，如 ANCA 是否致病、是否使用 AAV 或单基因干扰素病的治疗方案、IEI 诊断对复发风险的影响、是否考虑造血干细胞移植（HSCT）、是否有针对特定疾病的治疗方法以及患者感染 / 恶性肿瘤风险是否增加等。这些问题最好由专家多学科团队根据个体情况进行处理，判断 ANCA 在患者中的致病性需综合考虑临床、影像学、组织学特征以及 ANCA 特异性和滴度。
9. 结论
近十年来，发现了多种 ANCA 血清阳性频率高且具有 AAV 特征（肺、肾和上呼吸道受累）的 IEI。这些疾病多属于 1 型干扰素病，可表现为 SLE/AAV 混合表型。目前尚不清楚这些罕见单基因疾病能否为散发性 AAV 的病理生理学提供有用信息，需要进一步研究 ANCA 在这些 IEI 中特异性产生的原因以及是否发挥致病作用，这对患者的临床管理和常见疾病的研究可能具有重要意义。
