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胆管癌（CCA）治疗手段有限、预后差。研究人员从莲数据库筛选潜在成纤维细胞生长因子受体 - 1（FGFR1）抑制剂。他们经多步筛选得到 5 种化合物，其结合能优于标准药物。这为 CCA 治疗提供新方向，有望推动相关药物研发。
在癌症的众多类型中，胆管癌（Cholangiocarcinoma，CCA）是一种较为罕见却极具侵袭性的恶性肿瘤，它发生于胆管，负责将肝脏产生的胆汁输送到小肠的胆管一旦被癌细胞 “盯上”，麻烦就接踵而至。由于其早期症状隐匿，很多患者确诊时已处于晚期，治疗手段非常有限，5 年生存率始终在 5% 左右徘徊，这无疑给患者和医疗界带来了巨大挑战。
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号通路在多种癌症的发生发展过程中起着关键作用，其中 FGFR1 更是 “重中之重”。它不仅参与胚胎发育早期的细胞相互作用和功能维持，还与胆汁酸、脂肪酸、葡萄糖以及矿物质代谢等基础代谢功能的调节息息相关。在肿瘤的发展进程中，FGFR1 的异常激活会启动 PI3K、AKT、mTOR、RAS/RAF/MEK/MAPK、JAK/STAT 和 PLCγ 等关键细胞通路，促进肿瘤细胞的增殖、存活和迁移。因此，阻断 FGFR1 信号通路成为治疗胆管癌的一个极具潜力的方向。
传统的药物研发方式依赖临床试验，成本高昂且耗时漫长，一个新药从最初的苗头化合物筛选到最终进入临床试验，大约需要 14 年，花费高达 8 亿美元。在这样的困境下，计算机辅助的药物研发手段应运而生，机器学习（Machine Learning，ML）和深度学习（Deep Learning，DL）等技术逐渐崭露头角，为快速筛选潜在的治疗药物带来了新希望。
在此背景下，来自未知研究机构的研究人员开展了一项意义重大的研究，旨在从莲数据库中挖掘新型天然的 FGFR-1 抑制剂，为胆管癌的治疗开辟新途径。该研究成果发表在《Aspects of Molecular Medicine》杂志上，为胆管癌的治疗研究注入了新的活力。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，从 CHEMBL 数据库获取 FGFR1 抑制剂的实验数据，并从莲数据库下载包含 215,925 种化合物的数据集。接着，运用机器学习算法对数据进行处理，筛选出潜在的 FGFR1 抑制剂。之后，利用分子对接技术，在不同精度水平下对筛选出的化合物进行进一步筛选，评估其与 FGFR1 的结合能力。最后，通过分子动力学模拟（Molecular Dynamics Simulation，MD）研究化合物与 FGFR1 形成的复合物的稳定性。
下面让我们来详细了解一下研究结果：
- 探索性数据分析：研究人员对 FGFR1 抑制剂的一些描述符进行分析，发现分子重量（Mol Wt）与药物相似性定量估计（Quantitative Estimate of Drug-likeness，QED）之间呈负相关，即分子重量越高，QED 值越低；同时，MolLogP 与 Mol Wt 呈正相关，表明化合物重量越高，越容易穿过脂质层。
- ML 模型：通过 KBest 算法从众多特征中筛选出 10 个重要特征构建梯度提升分类器（GradientBoostingClassifier）模型。该模型在预测强弱抑制剂时表现良好，召回率和精度在 0.66 - 0.79 之间，受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic Curve，ROC 曲线）下面积（Area Under the Curve，AUC）也显示出模型在区分强弱抑制剂方面有较好的性能。
- 基于药效团的筛选：研究人员构建了人 FGFR-1 与参考药物复合物的电子药效团模型，该模型包含两个氢键供体、一个氢键受体和两个芳香环。依据此模型对化合物进行筛选，发现化合物 2 的拟合分数最高，为 1.952。芳香环在化合物与酶的相互作用中发挥重要作用，有助于提高化合物的结合亲和力。
- 基于结构的筛选：利用分子对接技术对化合物进行筛选，得到 5 种排名靠前的化合物。这些化合物与 FGFR1 活性位点的氨基酸残基形成氢键和疏水相互作用，且结合能均优于标准药物多韦替尼（Dovitinib）。例如，化合物 73350744 的结合能为 - 10.018 kcal/mol，与多个氨基酸残基形成 6 个氢键。
- 结合自由能计算：运用 prime MM/GBSA 计算进一步验证，结果显示所研究的天然化合物与 FGFR1 形成的复合物具有负的结合自由能，表明它们能形成稳定的结合，其中化合物 1 和化合物 2 的结合自由能较高。
- 药物相似性和 ADMET 性质：对 5 种化合物进行药物相似性和吸收、分布、代谢、排泄及毒性（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion and Toxicity，ADMET）性质评估。结果显示，所有化合物均符合 Lipinski 五规则，具有良好的代谢谱，多数化合物对细胞色素 P450（CYP450）同工酶无抑制作用，且具有较高的口服生物利用度和较低的毒性，表明这些化合物具有成为良好治疗候选药物的潜力。
- 分子动力学模拟：对排名前三的化合物进行 100 ns 的分子动力学模拟。均方根波动（Root Mean Square Fluctuation，RMSF）分析表明，部分化合物在特定氨基酸残基区域的波动小于标准药物；均方根偏差（Root Mean Square Deviation，RMSD）分析显示，一些化合物与 FGFR1 形成的复合物在模拟过程中较为稳定；相互作用分数分析发现，化合物与 FGFR1 之间存在多种氢键和疏水相互作用，且部分相互作用能持续较长时间。
研究结论和讨论部分指出，FGFR（1 - 4）酶在胆管癌的发生发展中扮演重要角色，目前胆管癌治疗手段有限。本研究从莲数据库中成功筛选出 5 种具有更强结合亲和力和更有利结合自由能的潜在 FGFR-1 抑制剂，它们还具备良好的药物相似性和 ADMET 性质。分子动力学模拟显示部分化合物在 FGFR1 活性位点的稳定性优于参考配体。这些研究结果为胆管癌的治疗提供了新的潜在药物，为后续的体外（in vitro）和体内（in vivo）研究奠定了坚实基础，有望推动胆管癌治疗药物的研发进程，为胆管癌患者带来新的希望。
