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本文聚焦女性脂质代谢，详细阐述了女性在不同生命阶段（如婴儿期、青春期、孕期、更年期等）脂质水平的变化，分析了雌激素等性激素对脂质代谢的影响，探讨了更年期激素疗法（MHT）的作用，为降低女性心血管疾病（ASCVD）风险提供依据。
脂质在生命历程中的变化
在人的一生中，脂质和脂蛋白谱在男女之间存在差异，并且在女性的不同生命阶段也有所不同。婴儿期时，男孩和女孩的脂质谱相似。但在婴儿期过后，女孩的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL 胆固醇）、非高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白 B 水平会高于男孩，且这种差异会贯穿整个童年和青春期。
成年后，绝经前女性的脂质谱比男性更有利，其高密度脂蛋白胆固醇（HDL 胆固醇）水平较高，LDL 胆固醇水平较低。在月经周期中，脂质水平会有适度波动，LDL 胆固醇浓度在卵泡期往往较高，而在黄体期较低。
孕期时，女性的脂质水平会大幅上升，总胆固醇和 LDL 胆固醇大约增加 30% - 50%，HDL 胆固醇增加 20% - 40%，甘油三酯增加 50% - 100%。而且，孕期血脂异常与不良母婴结局相关。
50 岁以后，女性进入更年期，LDL 胆固醇水平急剧上升并超过男性，脂蛋白 (a)（Lp (a)）水平也会增加。而在老年阶段，男性和女性的总胆固醇和 LDL 胆固醇水平逐渐下降，HDL 胆固醇水平相对稳定，甘油三酯水平在男性中下降，在女性中上升。
更年期过渡期间的脂质变化
多项队列研究了更年期过渡对脂质的影响。其中，全国妇女健康研究（SWAN）和埃文亲子纵向研究（ALSPAC）较为关键。
- HDL 胆固醇：一项对 57 项研究的荟萃分析表明，绝经前和绝经后女性的 HDL 胆固醇水平没有变化。但 SWAN 研究发现，更年期过渡期间，HDL 胆固醇水平和 HDL 颗粒数量增加，但 HDL 亚类和脂质含量发生了不利变化，小 HDL 颗粒增加，大颗粒减少。虽然总体胆固醇流出能力增加，但每个 HDL 颗粒的胆固醇流出能力下降，这意味着 HDL 的抗动脉粥样硬化功能减弱。这主要是由于雌激素水平下降，增强了脂肪分解酶的活性，使大 HDL 颗粒转化为小颗粒，同时雌激素促进胆固醇流出的能力也下降，并且更年期相关的激素和代谢变化引发的慢性炎症也会影响 HDL 的代谢。
- LDL 胆固醇：随着年龄增长，LDL 胆固醇水平会增加 30 - 50%，女性在更年期过渡期间这种增加更为明显。一项对 48 项研究的荟萃分析显示，绝经后女性的 LDL 胆固醇水平平均比绝经前增加 0.46 mmol/L，每年递增 0.03 mmol/L。雌激素介导的脂蛋白脂肪酶转录减少，以及前蛋白转化酶枯草溶菌素 9 型（PCSK9）水平升高，可能是导致更年期 LDL 胆固醇水平升高的原因。PCSK9 会与肝细胞表面的 LDL 受体结合，导致受体降解。此外，体重和更年期状态会相互作用影响脂质水平，体重较低的女性在更年期 LDL 胆固醇水平升高的风险更大。
- 脂蛋白 (a)：Lp (a) 水平在男女中都会随年龄增长而增加。有研究表明，更年期可能会使 Lp (a) 水平升高，但不确定是更年期本身还是年龄增长导致的。雌激素可以下调肝脏中载脂蛋白 (a)（apo (a)）的表达，更年期雌激素下降，解除了对 Lp (a) 的抑制作用，导致其水平升高。接受更年期激素疗法（MHT）的绝经后女性，Lp (a) 水平明显低于未接受治疗的女性。
脂质与性激素
性激素水平的变化会影响血清脂蛋白，进而影响动脉粥样硬化的发展和进展。雌激素是主要的女性性激素，在脂质代谢、身体脂肪分布、血管健康等方面发挥着重要作用。女性通常比男性晚 7 - 10 年患冠状动脉疾病，这与更年期雌激素水平下降有关。生殖因素，如初潮年龄、绝经年龄和生殖持续时间，都与心血管疾病（ASCVD）风险相关。多囊卵巢综合征（PCOS）和早发性卵巢功能不全（POI）等疾病也会增加 ASCVD 风险。
绝经后雌激素水平下降，会导致血管功能改变、炎症增强、肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统等上调，同时身体成分发生变化，增加了代谢综合征的患病率。此外，睾酮、性激素结合球蛋白、促卵泡生成素（FSH）等其他性激素也参与脂质水平的调节和 ASCVD 的发病机制。FSH 与异常脂质谱密切相关，但它与绝经后女性 ASCVD 风险的关系尚不清楚。
更年期激素疗法
更年期激素疗法（MHT）可以有效降低 LDL 胆固醇水平，口服 MHT 还能增加 HDL 胆固醇和甘油三酯水平。然而，由于 2002 年妇女健康倡议（WHI）试验发现 MHT 可能增加急性冠状动脉疾病和乳腺癌的风险，目前 MHT 不被推荐用于 ASCVD 的一级或二级预防。但 WHI 试验的设计存在局限性，大多数参与者年龄较大，且存在高风险人群。
随后的 Kronos 早期雌激素预防研究（KEEPS）表明，在健康的绝经后早期女性中开始使用 MHT，对亚临床动脉粥样硬化没有危害，还能减轻更年期症状。此外，对 WHI 雌激素单药治疗组数据的事后分析发现，MHT 对冠状动脉疾病风险的影响与开始治疗的年龄有关，在 60 岁以下的女性中，MHT 可降低急性冠状动脉疾病风险。这些发现支持了 “时机假说”，即绝经后尽早开始 MHT 可能对心血管健康有益。但近年来，美国绝经后女性使用 MHT 的比例有所下降。
结论
女性在婴儿期到成年早期以及中年到老年阶段，脂质谱比男性更具动脉粥样硬化性，仅在绝经前（20 - 50 岁）脂质谱比男性有利。更年期过渡期间，女性脂质代谢发生显著变化，这与雌激素水平下降和激素变化有关，增加了绝经后女性 ASCVD 的风险。深入了解这些脂质谱变化的机制，对于制定降低女性 ASCVD 风险的策略至关重要。
