线粒体靶向锰基介孔二氧化硅纳米平台：激活 cGAS-STING 通路，增强三阴性乳腺癌抗 PD-L1 治疗效果

三阴性乳腺癌（TNBC）免疫治疗效果不佳，研究人员开发线粒体靶向锰基介孔二氧化硅纳米平台（TPP-MMONs）。其可激活 cGAS-STING 通路，增强抗肿瘤免疫，联合 αPD-L1 疗法显著抑制肿瘤生长，为 TNBC 治疗提供新思路。

　　三阴性乳腺癌（TNBC）一直是医学界的难题，它具有侵袭性强、转移潜力高、易复发和预后差等特点，且缺乏特异性治疗靶点和有效治疗方案。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）疗法虽为肿瘤治疗带来新希望，但 TNBC 患者的临床响应率依旧有限。这是因为 TNBC 肿瘤具有免疫 “冷” 的特性，肿瘤微环境（TME）呈现免疫抑制状态，促炎免疫细胞稀少。因此，探寻增强免疫激活的有效策略对改善 TNBC 患者治疗效果迫在眉睫。

在此背景下，南京医科大学第一附属医院的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们致力于开发一种新的策略，以增强 TNBC 的免疫原性，提高免疫治疗效果。研究人员开发了一种线粒体靶向的锰基介孔二氧化硅纳米平台（TPP-MMONs），该研究成果发表在《Acta Biomaterialia》上。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过化学合成手段制备了 TPP-MMONs 纳米平台，利用有机合成和纳米材料制备技术，将二氧化锰掺杂到介孔有机硅纳米颗粒中，并进一步用具有线粒体靶向性的三苯基膦（TPP）进行功能化修饰 。其次，通过细胞实验和动物实验，研究 TPP-MMONs 对细胞和肿瘤的作用。在细胞实验中，检测细胞内线粒体相关指标、cGAS-STING 通路激活情况等；在动物实验中，构建 4T1 荷瘤小鼠模型，观察肿瘤生长和转移情况 。

下面来详细了解研究结果：

• TPP-MMONs 的合成与特性：研究人员成功合成了 TPP-MMONs。其制备过程先将介孔有机硅纳米颗粒包覆乙烯亚胺聚合物（MONs-PEI），再使其与 MnO₄^-反应形成易被谷胱甘肽（GSH）裂解的中间体，经油酸洗涤得到 MMONs，最后用 TPP 功能化得到 TPP-MMONs。该纳米平台能有效靶向线粒体，并且在肿瘤高 GSH 环境下响应性降解，释放 Mn²⁺。
• TPP-MMONs 诱导线粒体损伤与 mtDNA 释放：TPP-MMONs 释放的 Mn²⁺具有显著的线粒体毒性。实验表明，其可导致线粒体活性氧（mtROS）水平升高、线粒体膜电位（ΔΨm）明显下降，细胞能量代谢受损。这种线粒体损伤促使线粒体 DNA（mtDNA）释放到细胞质中。
• TPP-MMONs 激活 cGAS-STING 通路：释放的 mtDNA 与 Mn²⁺共同作用，有效激活了 cGAS-STING 通路。cGAS 被激活后，催化合成环磷酸鸟苷 - 腺苷（cGAMP），cGAMP 与内质网膜上的 STING 结合，进一步激活蛋白激酶 TBK1 和转录因子 IRF3，最终促使 I 型干扰素（主要是 IFN-β ）产生和分泌。
• TPP-MMONs 增强抗肿瘤免疫反应：I 型干扰素的分泌促进了树突状细胞（DC）的成熟，增强了 DC 介导的 CD8⁺T 细胞的交叉启动，从而激活了肿瘤免疫微环境，引发了强大的抗肿瘤免疫反应。
• TPP-MMONs 联合 αPD-L1 疗法的治疗效果：在免疫原性较差的 4T1 肿瘤模型中，TPP-MMONs 与 αPD-L1 疗法联合使用，显著抑制了原发性肿瘤的生长，并且有效抑制了肿瘤的远处转移。接受联合治疗的 4T1 荷瘤小鼠生存期明显延长。

研究结论表明，TPP-MMONs 作为 cGAS-STING 通路的高效诱导剂，通过靶向线粒体损伤，诱导 mtDNA 介导的 cGAS-STING 通路激活，增强了 TNBC 的免疫原性，显著提高了肿瘤对 αPD-L1 疗法的敏感性。这一研究为 TNBC 的治疗提供了一种创新且简便的策略，有望为 TNBC 患者带来更好的临床治疗效果，也为肿瘤免疫治疗领域开辟了新的研究方向，为后续开发更有效的肿瘤治疗方法提供了重要的理论依据和实践参考。