探索阻塞性睡眠呼吸暂停中生物钟基因与神经调节因子的信号通路差异及其临床意义

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者常伴随昼夜节律紊乱和神经调节功能异常，但其分子机制尚不明确。波兰罗兹医科大学团队通过分析166例OSA患者和64例对照者的外周血淋巴细胞基因表达，首次揭示了OSA患者中BMAL1、CLOCK等生物钟基因与脑源性神经营养因子（BDNF）的显著相关性，并发现HIF-1α/β和NF-kβ在连接缺氧应激与昼夜节律失调中的核心作用。该研究为开发靶向干预策略提供了新思路，发表于《Scientific Reports》。

　　

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见的睡眠障碍，患者在睡眠中反复出现上呼吸道阻塞，导致睡眠片段化和间歇性低氧。这种疾病不仅影响睡眠质量，还与心血管疾病、代谢综合征等全身并发症密切相关。尽管OSA的病理生理机制涉及解剖结构异常、神经肌肉调控失调等多方面因素，但近年来研究发现，昼夜节律紊乱和神经调节因子异常可能在OSA的发生发展中扮演重要角色。然而，这两大系统如何在OSA中相互作用，仍是一个未解之谜。

波兰罗兹医科大学睡眠医学与代谢疾病系的研究团队在《Scientific Reports》发表了一项开创性研究。他们首次系统探索了OSA患者中生物钟基因与神经营养因子（NTs）的表达关联，并揭示了缺氧诱导因子（HIF-1）和炎症因子NF-kβ在这一过程中的调控作用。这项研究不仅填补了该领域的知识空白，还为开发新型靶向治疗策略提供了理论依据。

研究人员采用多中心横断面研究设计，招募166名OSA患者和64名健康对照。所有参与者接受标准化多导睡眠监测（PSG）后，于清晨采集外周血样本。通过实时定量PCR技术检测外周血淋巴细胞中12个关键基因的表达水平，包括生物钟基因（BMAL1、CLOCK、CRY1等）、神经营养因子（BDNF、GDNF等）以及缺氧和炎症相关转录因子（HIF-1α/β、NF-kβ）。采用Spearman相关性分析和广义线性模型评估基因表达关联。

基线特征与基因表达差异
研究人群显示典型OSA特征：患者组男性比例更高（86.4% vs 66.7%）、年龄更大（52.5 vs 45岁）、BMI更高（31.6 vs 27.2 kg/m²），且AHI显著升高（26.1 vs 1.7次/小时）。尽管两组间单个基因表达水平无统计学差异，但基因间的相关性模式存在显著不同。

生物钟基因与BDNF的特异性关联
在OSA组，BDNF表达与所有检测的生物钟基因（BMAL1、CLOCK、CRY1、PER1、NPAS2、NR1D1）均呈正相关（R=0.195-0.326，p<0.05），而对照组仅与PER1相关（R=0.323，p=0.017）。这种广泛关联提示OSA可能通过缺氧应激重塑了神经可塑性与生物钟的耦合关系。

缺氧信号的核心调控作用
HIF-1α和HIF-1β表达与所有生物钟基因在两组中均显著相关（R=0.321-0.790），且NF-kβ也显示类似模式。这表明缺氧应激可能通过HIF-1通路直接调控生物钟基因，而炎症因子NF-kβ可能作为连接二者的分子桥梁。

年龄依赖的NTF3调控
仅在OSA组中，NTF3与BMAL1等生物钟基因的相关性受年龄调节（p=0.004-0.024），这可能反映了老年OSA患者特有的神经修复代偿机制。

这项研究首次绘制了OSA患者中生物钟-神经调节-缺氧信号的三维互作网络。研究发现OSA特异的BDNF与生物钟基因广泛关联模式，提示慢性间歇性缺氧可能重塑了神经可塑性的昼夜调控机制。HIF-1和NF-kβ作为核心调控节点，为理解OSA并发症的发生提供了新视角。特别值得注意的是，这些关联在健康人群中大多不存在，表明它们可能是OSA特有的病理特征而非普遍生理现象。

研究局限性在于横断面设计无法确定因果关系，且外周血基因表达不能完全反映中枢神经系统变化。未来研究需要结合动物模型和时序样本采集，进一步阐明这些分子事件的时间动态性和组织特异性。这些发现为开发针对OSA神经认知并发症的chrono（时间疗法）和缺氧靶向治疗提供了重要理论基础。