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结肠癌（COAD）预后差，乳酸代谢在肿瘤发展中作用不明。研究人员分析 TCGA 等数据库，识别乳酸代谢相关基因（LRGs）特征，构建预后模型。结果显示该模型可区分高低风险组，高风险组化疗更敏感。为 COAD 个性化治疗提供新方向。
在健康与疾病的战场上，癌症一直是令人畏惧的 “敌人”，结肠癌（Colon adenocarcinoma，COAD）便是其中一员。它作为消化系统常见的恶性肿瘤，严重威胁着人类的生命健康。据 2018 年 GLOBOCAN 数据，当年全球有超 180 万新增结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）病例，88.1 万人因此丧生 。尽管手术、放化疗、靶向及免疫治疗等手段不断进步，但结肠癌极易复发，患者预后情况依旧不容乐观。
在肿瘤细胞中，即使氧气充足，葡萄糖也主要通过糖酵解代谢，产生大量乳酸和少量三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate，ATP），这一现象被称为 Warburg 效应。乳酸作为有氧糖酵解的代谢终产物，在肿瘤发展中扮演着重要角色。它不仅为肿瘤生长提供能量和原料，还能调节肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）的 pH 值，影响免疫细胞功能，介导肿瘤细胞的免疫逃逸、侵袭转移和血管生成等恶性行为，甚至能调控肿瘤相关基因的表达。然而，乳酸代谢在结肠癌预后预测和个性化治疗方面的作用，还亟待深入探索。此前虽有研究表明代谢相关预测特征可有效预测肿瘤患者的预后和免疫情况，但针对结肠癌中乳酸代谢相关预测特征的报道却很少。
为了填补这一空白，广州中医药大学附属广东中西医结合医院胃肠外科的研究人员 Wenwei Xu、Yongjian Li、Zhaoshang Zeng 和 Guanjun Guo 展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为结肠癌的治疗带来了新的曙光。
研究人员开展此项研究，旨在探究乳酸代谢相关基因（Lactate metabolism-related genes，LRGs）对结肠癌患者预后的影响，识别不同的 LRG 相关亚型，构建风险特征模型以评估患者预后、免疫特征及对治疗的反应。
在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：首先，从 The Cancer Genome Atlas（TCGA）-COAD 和 GSE39582 数据库获取数据，包括 RNA 测序数据、基因突变谱和临床信息，经处理消除批次效应后进行后续分析。接着，使用 “consuclusterplus” 等相关软件包进行一致性聚类分析，确定不同分子亚型。通过多种算法，如 ESTIMATE、CIBERSORT、单样本基因集富集分析（single-sample gene set enrichment analysis，ssGSEA）评估肿瘤微环境和免疫细胞浸润情况。利用 LASSO 和多变量 Cox 分析构建预后风险模型，并用定量实时 PCR（quantitative real-time PCR，qRT-PCR）验证候选 LRGs 的表达 。
下面来看看具体的研究结果：
- LRGs 的遗传和转录变化：研究发现，COAD 组织和正常组织中 LRGs 的表达存在显著差异，有 27 个基因上调，9 个基因下调。通过蛋白质 - 蛋白质相互作用（Protein-protein interaction，PPI）网络可视化差异表达基因（Differentially expressed genes，DEGs）的相互作用。在 399 个样本中，共检测到 118 个突变，其中 COL4A1 突变频率最高。同时，还分析了拷贝数变异（Copy number variation，CNV）的情况 。
- 乳酸代谢相关聚类的识别：通过 Kaplan-Meier 分析，发现 31 个 LRGs 与患者总生存期（Overall survival，OS）显著相关。基于一致性聚类分析，将 COAD 患者分为 LRG 相关的 A、B 两个聚类，两组患者的生存情况存在显著差异。主成分分析（Principal components analysis，PCA）进一步证实了两个聚类亚型的不同分布。基因集变异分析（Gene set variation analysis，GSVA）显示两个聚类在功能富集上存在差异，且免疫细胞浸润情况、肿瘤纯度、免疫检查点基因 PD-L1 和 CTLA-4 的表达在两个聚类中也有所不同 。
- 乳酸代谢相关基因聚类的构建：基于两个 LRG 相关聚类之间的 1638 个 DEGs 表达水平进行一致性聚类分析，将 COAD 患者分为两个乳酸代谢相关基因聚类。基因聚类 A 的患者预后更好，且不同基因聚类在临床信息、免疫评分和预后相关 LRGs 表达上存在差异 。
- 预后特征的构建和验证：通过 LASSO 和多变量 Cox 分析，筛选出 6 个候选 LRGs（VPS25、RPS6KA1、CASP1、CEBPA、RPS17 和 NOX1）构建预后风险模型。根据风险评分将患者分为高、低风险组，高风险组患者预后较差。在训练队列、测试队列和整个队列中均验证了该模型的预测能力，1 - 3 - 5 年 OS 的受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic curve，ROC）下面积（Area under the curve，AUC）均大于 0.6 。此外，通过 qRT-PCR 和 Human Protein Atlas（HPA）数据库进一步验证了候选 LRGs 的表达 。多变量 Cox 回归分析表明风险评分、年龄和分期是独立的预后因素，并据此构建了列线图，校准曲线验证了其准确性 。
- 肿瘤微环境分析：风险评分与多种肿瘤浸润免疫细胞（Tumor-infiltrating immune cells，TIICs）显著相关，6 个候选 LRGs 也与 TIICs 存在不同程度的相关性。高风险组免疫检查点（Immune checkpoints，ICPs）表达上调，基质评分和 ESTIMATE 评分更高 。
- TMB 和 MSI 评估：高风险组的肿瘤突变负荷（Tumor mutation burden，TMB）更高，微卫星高度不稳定（Microsatellite instability-high，MSI-H）比例更高，错配修复（Mismatch repair，MMR）相关基因表达更低。生存分析显示，高 TMB 和高风险评分的患者预后最差 。
- 药物敏感性分析：高风险组对顺铂、达沙替尼等化疗药物更敏感，不同候选 LRGs 的表达与不同药物的敏感性存在相关性 。
研究结论和讨论部分指出，本研究构建的乳酸代谢相关预后模型，在评估结肠癌患者预后、免疫微环境和指导个性化治疗方面具有重要潜力。高风险组患者可能从免疫治疗和特定化疗药物治疗中获益更多。不过，研究也存在一定局限性，如公共数据库数据可能存在偏差，缺乏功能实验和体内研究。未来需开展前瞻性临床研究，对候选基因进行分子功能验证，进一步明确该模型在预测免疫治疗效果方面的准确性和实用性。
总的来说，这项研究为结肠癌的精准治疗提供了新的思路和方法，有望改善患者的预后情况，在结肠癌治疗领域具有重要的理论和实践意义，为后续研究和临床应用奠定了坚实基础。
