亚马逊原住民群体中与结直肠癌遗传性相关的基因组变异鉴定及其临床意义

本研究针对亚马逊原住民群体(INDG)结直肠癌(CRC)遗传风险未知的问题，通过外显子测序分析了APC、MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等关键基因的变异特征。首次发现3个INDG特有的新变异（MLH1和MSH6基因），并鉴定出APC rs2229992等高影响变异，揭示了该群体独特的遗传隔离特征，为高危人群早期筛查和精准治疗提供了分子依据。

　　

论文解读

在全球范围内，结直肠癌(CRC)是第三大常见恶性肿瘤，每年导致近百万死亡病例。尽管遗传因素在CRC发展中起关键作用，但关于亚马逊原住民(INDG)这类遗传隔离群体的研究几乎空白。这些群体因长期地理隔离形成了独特的基因库，可能携带未被发现的CRC风险变异。更严峻的是，巴西原住民占全国人口0.83%，但其CRC遗传特征从未被系统研究。这种认知缺口使得该群体无法从精准医疗中受益，凸显了本研究的紧迫性。

为解决这一问题，巴西帕拉联邦大学肿瘤研究中心联合人类遗传学实验室，首次对12个亚马逊原住民族群的64名健康个体展开研究。通过外显子测序分析APC、MLH1、MSH2、MSH6和PMS2这五个CRC核心基因，并与千人基因组计划数据对比，揭示了INDG特有的遗传风险图谱。论文发表于《Scientific Reports》，为原住民群体CRC防控提供了首个分子层面的科学依据。

关键技术方法
研究采用酚-氯仿法从外周血提取DNA，使用Illumina和Agilent外显子捕获试剂盒构建文库，NextSeq 500平台测序。通过BWA比对GRCh38参考基因组，GATK进行变异检测，SnpEff和ClinVar注释变异功能，结合SIFT、PolyPhen-2等10种算法预测致病性。统计采用Wright固定指数(F_ST)和MDS分析群体遗传差异。

研究结果

变异谱特征
在55个变异中，APC基因占比最高(15/55)，其次是PMS2(13/55)。按功能分类：11个中度影响变异（如APC rs459552非同义突变）、3个高影响变异（包括APC rs2229992蛋白互作位点突变）。值得注意的是，MSH2 rs1060502002在INDG中频率(0.8%)显著高于其他群体（千人基因组中为0）。

原住民特有新变异
发现3个未报道的INDG专属变异：MLH1基因chr3:37,028,756(G>T)和chr3:37,011,883(G>A)，以及MSH6基因chr2:47,806,751(CT>C)，均为内含子区修饰型变异。其中MSH6变异频率高达44.4%，提示可能通过RNA剪接影响DNA错配修复(MMR)功能。

群体遗传差异
多维尺度分析显示，INDG与非洲群体(AFR)共同位于遗传图谱边缘，与拉丁美洲混合人群(AMR)差异显著（F_ST=0.12）。APC rs41115在INDG中频率(89%)远超其他群体（欧洲35%），印证了亚马逊族群的遗传隔离特性。

讨论与意义
该研究首次绘制了亚马逊原住民CRC相关基因的变异图谱，有三项突破性发现：其一，APC rs2229992和rs41115这两个高影响变异可能通过Wnt信号通路异常驱动腺瘤-癌序列转化；其二，MSH2 rs1060502002与Lynch综合征(LS)相关，其INDG特异性分布提示需要调整现有种族中立的诊断标准；其三，新发现的MLH1/MSH6内含子变异虽被归类为"修饰型"，但可能通过表观调控影响MMR系统效率，这为后续功能实验指明了方向。

从临床角度看，这些发现解释了为何现有基于欧洲人群的CRC风险评估模型在亚马逊族群中适用性有限。例如，APC基因的变异谱差异可能导致该群体息肉病表型呈现特殊进展模式。研究团队建议将INDG专属变异纳入巴西北部CRC筛查panel，并针对MSH6高频变异开发快速检测方法。

这项研究不仅填补了全球原住民肿瘤基因组学的空白，更揭示了遗传隔离群体需要定制化防治策略的科学逻辑。后续研究应扩大样本量，并通过类器官模型验证新变异的致病机制，最终实现从基因发现到临床转化的完整闭环。