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疟疾严重威胁人类健康，尤其对儿童危害极大。为探究人体 CD4+ T 细胞对疟原虫（Plasmodium falciparum，Pf）感染的免疫应答，研究人员对乌干达儿童和成人进行研究。结果发现 CD4+ T 细胞克隆具有 “克隆保真度”，TR1 细胞在抗疟免疫中起关键作用。这为疟疾防治提供新思路。
疟疾，这个古老又顽固的健康杀手，长期以来严重威胁着人类的生命健康，尤其在疟疾高发地区，儿童深受其害。一直以来，科学家们都渴望揭开人体免疫系统对抗疟疾的神秘面纱，其中 CD4
+ T 细胞在抗疟免疫中的作用备受关注。然而，此前对于人类 CD4
+ T 细胞克隆在多次感染过程中的变化，以及它们的长期稳定性、可塑性和免疫记忆的保真度，科学界了解甚少。这主要是因为研究人类 T 细胞记忆面临诸多挑战，无论是进行受控的人体感染研究，还是在疟疾流行地区开展临床监测研究，都困难重重。现有的研究方法也存在缺陷，比如大多数研究无法同时获取 T 细胞克隆的表型信息和跟踪其随时间的变化。在这样的背景下，深入探究 CD4
+ T 细胞对疟疾的免疫应答机制迫在眉睫。
为了攻克这些难题，来自国外的研究人员依托乌干达疟疾系统生物学和计算方法研究（MUSICAL）展开了一项极具意义的研究。该研究成果发表在《Science Immunology》上，为抗疟免疫研究带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。他们从乌干达疟疾流行地区的儿童和成人中采集样本，这些样本来自东非国际卓越疟疾研究中心队列中的 MUSICAL 嵌套队列研究。然后，通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和 T 细胞受体测序（TCRseq）技术，对样本中的 CD4+ T 细胞进行深入分析。
在研究结果方面：
- 纵向 scRNA/TCRseq 助力研究体内 CD4+ T 细胞记忆：研究人员对乌干达儿童在疟疾感染前后不同时间点的 CD45RA?记忆 CD4+ T 细胞进行 scRNA/TCRseq。通过对大量高质量 CD4+ T 细胞的测序和分析，成功鉴定出 11 种转录上不同的记忆 CD4+ T 细胞群体，包括多种辅助性 T 细胞亚群、调节性 T 细胞亚群等，并明确了它们的相对丰度。
- 七个 CD4+ T 细胞亚群展现克隆保真度：研究发现，几乎所有的克隆型都强烈倾向于七个 CD4+ T 细胞亚群中的一个，这种 “克隆保真度” 现象在不同个体中普遍存在。而且，克隆保真度与克隆扩增密切相关，随着克隆扩增，保真度显著提高。
- 克隆追踪揭示亚群特异性激活程序：利用 TCR 序列追踪克隆，研究人员将不同的激活程序与静止状态联系起来。通过对比激活和静止状态下细胞的基因表达，发现了各亚群特异性的激活转录程序，还揭示了一些此前未知的生物学现象，如 TH2 细胞新的细胞因子表达特征等。
- TR1 细胞主导Pf特异性 CD4+ T 细胞应答：研究表明，Pf特异性的 CD4+ T 细胞应答主要由 TR1 细胞主导。在乌干达儿童中，TR1 细胞在Pf特异性 CD4+ T 细胞中占比近 90%，而在疟疾 - naive 的北美成年人中则很少。同时，TR1 细胞的扩增与疟原虫血症相关。
- TR1 细胞具有长期记忆和功能稳定性：通过追踪Pf特异性克隆型在多次感染中的动态变化，发现 TR1 细胞能够长期记忆，在感染后持续存在并在再次感染时克隆扩增。进一步研究发现，TR1 细胞存在转录异质性，包括激活态、效应态、记忆态和幼稚样态等不同亚群，且各亚群在疟疾感染过程中呈现不同的动态变化。
在研究结论和讨论部分，该研究首次证实记忆 CD4+ T 细胞存在克隆保真度，这一发现挑战了以往关于 CD4+ T 细胞可塑性的认知。同时，明确了 TR1 细胞在疟疾免疫中的重要地位，它们是一种真正的 CD4+ T 细胞亚群，具有长期记忆和稳定的功能。这不仅为理解 CD4+ T 细胞生物学提供了新视角，也为疟疾的治疗和预防开辟了新方向。然而，该研究也存在一定局限性，如仅在外周血中研究 CD4+ T 细胞应答，未涉及婴儿和更多成人的感染情况，也未明确循环 TFH细胞的情况。但总体而言，这项研究为后续在其他感染性疾病中研究 CD4+ T 细胞记忆奠定了基础，有望推动相关领域的进一步发展，为人类健康事业做出更大贡献。
