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随着年龄增长，人体健康状况逐渐下滑，衰老相关疾病风险增加。为探究衰老的生物学机制，研究人员基于英国生物银行数据，对蛋白质组衰老特征进行研究。他们发现蛋白质组衰老与多种疾病相关，确定了 BRCA1、POLR2A 和 TET2 等关键基因，且 BMI 和 2 型糖尿病会加速蛋白质组衰老，为理解衰老进程提供了新视角。
在生命的长河中，衰老就像一个神秘的谜团，吸引着无数科研人员去探索。随着全球人口老龄化趋势加剧，与衰老相关的非传染性疾病成为了严重的健康负担。传统上，人们常用实际年龄（Chronological age）来衡量衰老程度，但它并不能精准反映人体生理变化的真实情况。于是，科研人员尝试借助组学（omics）数据打造各种 “衰老时钟”，像基于 DNA 甲基化模式的表观遗传时钟，虽然取得了一定成果，可仍存在局限性，难以确定其发现是否仅适用于甲基化测量的衰老，且相关基因的作用机制也尚不明确。在此背景下，血浆蛋白质组作为一个可能更具生物学解释性的信号，吸引了研究人员的目光，他们期望通过对蛋白质组衰老的研究，挖掘出更多关于衰老的秘密。
英国剑桥大学 MRC 流行病学单位等研究机构的研究人员开展了一项深入研究，相关成果发表在《npj Aging》杂志上。他们通过对英国生物银行中 44435 名个体的 1459 种血浆蛋白质数据进行分析，旨在探究蛋白质组衰老的遗传基础，寻找影响衰老进程的关键因素。研究发现，蛋白质组衰老特征与多种年龄相关疾病密切相关，如癌症、2 型糖尿病（Type 2 Diabetes）和缺血性心脏病（Ischemic Heart Disease）等，而且确定了 BRCA1、POLR2A 和 TET2 等基因是蛋白质组衰老的重要驱动因素。此外，孟德尔随机化分析（Mendelian randomisation analysis）表明，较高的 BMI 和 2 型糖尿病会导致蛋白质组衰老加速，这意味着肥胖和代谢综合征对人体衰老过程有着不利影响。该研究为深入理解衰老的生物学机制提供了重要依据，有助于未来开发出更有效的干预措施来延缓衰老相关疾病的发生和发展。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，利用基于抗体的 Olink Explore 1536 检测技术，对血浆蛋白质进行测量，获取蛋白质数据；接着，通过弹性网络回归（elastic net regression）构建预测蛋白质组年龄的模型，并采用 SHapley Additive exPlanations（SHAP）值评估蛋白质的重要性；然后，运用全基因组关联研究（GWAS），寻找与蛋白质组年龄加速相关的遗传信号；最后，借助孟德尔随机化分析，确定代谢特征与蛋白质组衰老之间的因果关系，研究数据主要来源于英国生物银行。
估计蛋白质组衰老特征
研究人员对 44435 人的 1459 种循环蛋白质进行评估，运用弹性网络模型训练预测实际年龄的模型。结果显示，预测的蛋白质组年龄与报告年龄高度相关（皮尔逊相关系数R=0.94 ，平均绝对误差MAE为 2.3 年）。通过计算 SHAP 值，筛选出排名前 20 的蛋白质，这些蛋白质大多与年龄相关疾病有关，其中部分还与癌症存在关联，这表明蛋白质组模型能够识别出与疾病相关的衰老蛋白质。
蛋白质组衰老与疾病结局的表型关联
预测的蛋白质组年龄与所选的年龄相关疾病及其他衰老相关特征紧密相关。在一些疾病中，蛋白质组年龄甚至完全消除了实际年龄的影响，这说明蛋白质组可能是人体衰老影响主要疾病结局的重要介导因素。同时，蛋白质组年龄与部分连续衰老结局（如 LOY 和绝经年龄）也存在关联，且在 Cox 比例风险模型中，蛋白质组年龄越大，全因死亡率越高。
全基因组关联信号与蛋白质组年龄加速
研究人员计算预测的蛋白质组年龄与实际年龄的差值（即蛋白质组年龄加速），并对其进行全基因组关联研究。在英国生物银行数据中，他们识别出 16 个独立的全基因组关联信号。经过进一步分析，排除受特定 pQTL 驱动的信号后，确定了 BRCA1、POLR2A 和 TET2 三个基因位点对蛋白质组年龄加速有广泛影响。此外，蛋白质组年龄加速与部分表观遗传时钟存在正遗传相关性，与端粒长度呈负相关。
探索罕见变异与蛋白质组衰老的关联
研究人员进行基于基因的负担测试，以寻找与蛋白质组年龄加速相关的罕见变异。虽然没有基因通过多重检验校正的统计学显著性阈值，但观察到 TET2 中蛋白质截断变异（PTVs）与蛋白质组年龄加速存在名义上显著的负相关，且这种关联由种系变异驱动。
系统查找其他数据库中与蛋白质组衰老相关的信号
研究发现，BRCA1、POLR2A 和 TET2 三个基因位点的蛋白质组年龄加速增加等位基因，与其他表型存在关联，如 BRCA1 与绝经年龄、POLR2A 与性激素水平、TET2 与总睾酮和血清蛋白水平等，且 TET2 还与乳腺癌风险降低相关。
对加速蛋白质组衰老的因果影响
通过孟德尔随机化分析，研究人员发现较高的 BMI 和 2 型糖尿病对蛋白质组衰老有显著影响，会使其加速。此外，较高的睾酮水平会使女性的蛋白质组年龄更年轻，而较早的绝经年龄与较老的预测蛋白质组年龄存在关联。
研究表明，蛋白质组衰老与多种年龄相关疾病紧密相连，确定了 BRCA1、POLR2A 和 TET2 等关键基因在蛋白质组衰老中的重要作用。这些基因通过不同机制影响衰老进程，且代谢健康状况对蛋白质组衰老有因果影响，肥胖和 2 型糖尿病会加速衰老。不过，该研究也存在局限性，如缺乏数据复现、研究对象局限于欧洲血统人群等。但总体而言，这项研究拓展了人们对生物衰老过程的理解，为后续研究衰老机制和开发干预措施奠定了重要基础，未来需在更多样化的队列中进行验证和深入研究。
