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在探究丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶 24（STK24）对大脑影响的问题上，研究人员对大脑特异性 Stk24 条件性敲除（cKO）小鼠展开研究。结果发现 Stk24 缺失影响海马发育、神经发生及动物行为。这为了解大脑发育和相关疾病机制提供了重要依据。
在大脑的神秘世界里，众多蛋白质激酶如同隐藏在幕后的操控者，默默调节着蛋白质的活性，影响着大脑的发育进程。丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶 24（STK24）便是其中之一，它被认为在细胞凋亡、脊髓突触形成和神经元迁移等过程中发挥作用。然而，尽管 STK24 的部分功能已被认知，但它在大脑中究竟扮演着怎样更为全面且关键的角色，依旧迷雾重重。为了驱散这片迷雾，深入了解大脑发育的奥秘以及相关疾病的潜在机制，来自长庚大学的研究人员踏上了探索之旅，他们的研究成果发表在《Communications Biology》杂志上。
在这项研究中，研究人员主要运用了基因敲除技术、RNA 测序技术、免疫组化技术等。他们通过构建大脑特异性 Stk24 条件性敲除（cKO）小鼠模型，对 Stk24 基因缺失后的小鼠进行多方面的研究。同时，利用 RNA 测序分析基因表达差异，借助免疫组化技术检测神经发生标记物及相关蛋白的表达情况。
研究结果如下：
- 大脑特异性条件性敲除 Stk24 破坏了出生后海马的发育：通过构建 cKO 小鼠模型并进行验证，发现敲除小鼠中 Stk24 的表达显著降低。在研究神经元形态和出生后神经发生时，Golgi 染色和 Sholl 分析表明，Stk24 缺失未影响神经元形态，但免疫组化染色显示敲除小鼠海马齿状回（DG）出现异位颗粒细胞，海马神经发生受到破坏。RNA 测序和基因本体（GO）富集分析发现，差异表达基因与神经发生、神经元迁移等过程相关，且部分丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路相关基因表达改变，但该通路整体未受显著影响。
- 大脑特异性 Stk24 cKO 小鼠表现出多动和焦虑增加：行为学测试发现，Stk24 cKO 小鼠在活动期的移动距离显著增加，表现出多动倾向。在开放场测试和明暗箱测试中，cKO 小鼠在中心区域停留时间减少、进入中心区域次数减少，在明箱停留时间和进入频率降低，表明其焦虑水平升高。而抓力测试和转棒测试显示两组小鼠运动技能无差异。
- WT 和 Stk24 cKO 小鼠在认知能力和电生理特征上无显著差异：通过 Morris 水迷宫、Y 迷宫和新物体识别测试评估认知能力，结果表明 cKO 小鼠在空间学习记忆、工作记忆和识别记忆方面与野生型（WT）小鼠无显著差异。在对海马神经元的电生理特征进行研究时，发现 cKO 小鼠与 WT 小鼠在长时程增强（LTP）和双脉冲易化（PPF）方面表现相似，说明神经元可塑性未受影响。
- 大脑特异性 Stk24 缺失减少了成年海马神经发生：给小鼠注射 5 - 溴 - 2? - 脱氧尿苷（BrdU）标记新生细胞，免疫组化染色和免疫荧光双标结果显示，cKO 小鼠海马齿状回中 Ki67、TBR2、NeuroD 和 DCX 等神经发生标记物阳性细胞数量减少，NeuN+/BrdU+细胞数量也显著降低，表明成年海马神经发生受损。
- 大脑特异性 Stk24 缺失改变了 HPA 轴反应性，但未影响下游 GR 信号通路：测量血浆皮质酮水平发现，cKO 小鼠在应激状态下皮质酮水平显著升高，而在基础和恢复状态下与 WT 小鼠无差异。免疫组化检测 c - FOS 发现，应激状态下 cKO 小鼠海马中 c - FOS+细胞数量增加。对海马中糖皮质激素受体（GR）信号通路相关基因的研究表明，Stk24 缺失导致 Crh 表达增加，部分基因（如 Sgk1）表达改变，但大多数 GR 信号相关基因无显著差异。
研究结论和讨论部分指出，Stk24 在大脑发育和成年海马神经发生中起着重要作用。Stk24 基因敲除导致小鼠海马形成异常，成年海马神经发生减少，同时增加了焦虑样行为，改变了应激反应，包括神经活动、HPA 轴反应性和 GR 信号通路相关基因的表达。尽管此前已有研究表明 Stk24 在神经元发育中的重要性，但本研究进一步明确了其在调节焦虑、海马神经发生和应激反应中的作用。然而，目前仍存在一些问题，如行为表型是否完全由海马神经发生改变引起尚不明确，Sgk1 在 Stk24 缺失小鼠中的具体作用也有待进一步研究。未来对 Stk24 潜在细胞机制的深入理解，将有助于更全面地揭示大脑发育和相关疾病的分子机制，为相关疾病的治疗提供新的思路和潜在靶点。
