膳食靶向TRPM8调控巨噬细胞免疫代谢减轻结肠炎严重程度

为解决炎症性肠病(IBD)中免疫代谢失衡问题，意大利那不勒斯费德里科二世大学等机构研究人员通过靶向瞬时受体电位melastatin 8(TRPM8)通道，发现膳食黄酮类化合物木犀草素(luteolin)可选择性抑制TRPM8介导的Ca2+内流，重塑巨噬细胞代谢重编程，促进抗炎因子IL-10表达并降低促炎细胞因子水平。该研究为通过营养干预治疗IBD提供了新策略，发表于《Cell Death and Disease》。

　　

炎症性肠病(IBD)作为全球范围内日益严重的健康负担，其发病机制与饮食、微生物群和免疫系统间的复杂相互作用密切相关。尽管已有多种治疗手段，但针对先天免疫反应异常调控的特异性干预策略仍显不足。近年来，瞬时受体电位(TRP)通道家族因其对膳食成分的高度敏感性成为研究热点，其中TRPM8通道在肠道炎症中的矛盾报道（既有促炎也有抗炎证据）更凸显其机制研究的紧迫性。

意大利那不勒斯费德里科二世大学联合比利时鲁汶大学等机构的研究团队发现，TRPM8在LPS激活的巨噬细胞中介导关键性Ca²⁺内流，而膳食黄酮木犀草素能特异性阻断该通道。通过构建TRPM8基因敲除小鼠和骨髓移植模型，结合代谢组学与免疫学分析，研究者揭示TRPM8缺失会抑制巨噬细胞糖酵解代谢，通过乳酸依赖性途径上调IL-10表达，从而缓解DSS诱导的结肠炎。这项突破性成果发表于《Cell Death and Disease》2025年第16卷。

研究采用分子对接筛选TRPM8配体，通过钙成像验证木犀草素的选择性拮抗作用；利用CRISPR-Cas9构建Trpm8^-/-小鼠和骨髓嵌合体模型；采用Seahorse细胞能量代谢分析仪检测糖酵解通量；基于¹H-NMR和LC-MS的代谢组学解析代谢重编程；通过流式细胞术分析结肠固有层免疫细胞亚群。

Luteolin是新型选择性TRPM8阻断剂
通过分子对接筛选17种膳食成分，发现木犀草素与TRPM8结合能最高（K_i=3.091±0.326 μM）。钙成像实验证实其能浓度依赖性抑制icilin诱导的Ca²⁺内流，且对TRPV1/TRPA1无交叉活性。

促炎刺激调控巨噬细胞TRPM8表达
LPS/IFN-γ刺激使巨噬细胞TRPM8表达上调2.3倍。表观遗传分析显示促炎状态下Trpm8启动子区CpG岛去甲基化增强，而木犀草素处理可逆转该现象。

TRPM8缺失抑制巨噬细胞促炎能力
Trpm8^-/-巨噬细胞中LPS诱导的Ca²⁺振荡幅度降低63%。木犀草素处理使WT巨噬细胞IL-1β、TNF-α分泌减少70-80%，但该效应在Trpm8^-/-细胞中消失。

乳酸代谢介导IL-10依赖性调控
代谢组学显示木犀草素使巨噬细胞乳酸水平升高2.1倍。LDH抑制剂GSK2837808A处理可阻断木犀草素诱导的IL-10上调，证实乳酸-组蛋白乳酸化修饰的表观遗传调控机制。

动物实验验证治疗潜力
TRPM8骨髓嵌合体小鼠结肠炎症状评分降低45%，结肠组织中Ly6C^hiMHCII⁺炎性单核细胞减少60%。口服木犀草素(30 mg/kg)使疾病活动指数(DAI)下降38%，并促进CD206⁺抗炎巨噬细胞浸润。

该研究首次阐明TRPM8通过"Ca²⁺-乳酸-IL-10"轴调控巨噬细胞免疫代谢平衡的分子机制，突破性地将传统冷感受器与先天免疫功能相联系。从转化医学角度看，木犀草素作为天然TRPM8拮抗剂，其安全性特征优于现有生物制剂，为开发"营养精准干预"的IBD治疗新模式提供理论依据。研究还创新性地提出"代谢检查点"概念——通过膳食调节特定离子通道活性可重编程免疫细胞代谢状态，这对类风湿关节炎等多发性慢性炎症疾病具有广泛借鉴意义。