综述：铁、氧化应激与α-突触核蛋白在帕金森病进展中的相互作用

这篇综述深入探讨了铁代谢异常（Fe2+/Fe3+）通过调控α-突触核蛋白（α-syn）的聚集、构象改变及磷酸化（Ser129）等非铁死亡（ferroptosis）依赖性途径，在帕金森病（PD）神经退行性病变中的关键作用，提出靶向铁螯合剂（如DFO、DFP）联合治疗策略的潜在价值。

　　

铁、氧化应激与α-突触核蛋白在帕金森病进展中的相互作用

铁调控α-突触核蛋白聚集的机制

铁离子（Fe²⁺/Fe³⁺）通过直接结合α-syn的C端酸性区域，诱导其从α-螺旋向β-折叠构象转变。低温电镜（cryo-EM）显示，低浓度Fe³⁺稳定纤维结构，而高浓度形成球形寡聚体。果蝇模型中，铁剂（FAC）加剧α-syn A53T突变体的运动障碍，证实铁特异性促聚集毒性强于铜离子（Cu²⁺）。

铁通过构象改变促进α-syn病理

核磁共振（NMR）研究表明，Fe³⁺结合α-syn负电裂隙后暴露疏水NAC区域，加速纤维成核。形成的寡聚体可嵌入脂质膜形成孔道，破坏神经元通透性。值得注意的是，生理浓度Fe³⁺仍能触发寡聚体种子效应，该过程独立于芬顿反应（Fenton reaction）。

铁抑制自噬加剧α-syn累积

铁过载通过AKT/mTORC1通路抑制转录因子EB（TFEB），阻断自噬体-溶酶体融合。溶酶体内Fe³⁺在酸性环境下还原为Fe²⁺，引发膜脂过氧化破裂，释放蛋白酶至胞质。这种双重破坏导致α-syn清除障碍，形成正反馈循环。

铁增强α-syn mRNA翻译

铁调节蛋白（IRP）与铁反应元件（IRE）解离后，α-syn mRNA稳定性提升。小分子Synucleozid-2.0靶向IRE促进mRNA降解的实验，为基因层面干预提供新思路。

铁驱动α-syn细胞间传播

Fe³⁺浓度依赖性增强α-syn与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）结合，促进病理蛋白内化。这种"种子"传播模式解释了PD病理的跨神经元扩散特性。

铁诱导α-syn磷酸化的双刃剑效应

铁过载上调CK2/PLK2激酶，使Ser129磷酸化率从20%（正常）增至90%（PD患者）。早期磷酸化可能抑制膜毒性，但持续铁沉积最终导致磷酸化聚集体的不可逆损伤。

铁-ROS-α-syn恶性循环

α-syn兼具铁还原酶活性，将Fe³⁺还原为Fe²⁺，后者通过芬顿反应产生活性氧（ROS）。这种自持循环造成多巴胺神经元选择性脆弱，解释了黑质（SN）区域的特异性损伤。

铁触发的程序性死亡网络

铁过载同时诱发铁死亡（脂质ROS依赖）、凋亡（caspase-3激活）和坏死性凋亡（RIPK1/MLKL通路）。动物模型中，铁死亡抑制剂ferrostatin-1的保护效力优于凋亡抑制剂，提示其在早期干预中的优势。

靶向铁代谢的治疗前景

临床II期试验显示铁螯合剂DFP可改善运动症状，但血脑屏障穿透力不足限制疗效。新型纳米螯合剂（如DFO纳米片）通过协同调控α-syn清除与铁死亡抑制，展现出多靶点治疗潜力。

该综述系统阐释了铁-α-syn互作在PD中的级联放大效应，为开发基于铁稳态调控的精准治疗策略提供了理论框架。