单细胞与转录组整合分析揭示STAT3调控小胶质细胞神经炎症在帕金森病中的关键作用

本研究针对帕金森病（PD）神经炎症机制不清的问题，通过整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和微阵列数据，结合MPTP小鼠模型和MPP+诱导的BV2细胞实验，揭示了STAT3转录因子通过激活小胶质细胞促炎表型驱动PD进展。研究发现PD患者中脑黑质致密部（SNc）小胶质细胞比例显著增加且STAT3磷酸化水平升高，抑制STAT3可减轻神经炎症并保护多巴胺能神经元。该成果为PD靶向治疗提供了新策略，发表于《Inflammation》。

　　

帕金森病（PD）作为第二大神经退行性疾病，其核心病理特征是中脑黑质致密部（SNc）多巴胺能神经元的进行性丢失。尽管α-突触核蛋白（α-synuclein）异常聚集和神经炎症被公认为PD两大关键驱动因素，但小胶质细胞如何通过特定分子开关调控神经炎症仍不清楚。现有研究多聚焦于整体小胶质细胞激活特征，而忽视其亚型特异性调控机制，这极大限制了精准干预策略的开发。

为破解这一难题，南京医科大学第一附属医院的研究团队创新性地采用多组学整合分析策略。他们首先通过挖掘人类PD患者中脑和SNc的单细胞转录组数据（GSE157783和GSE243639数据集），结合微阵列数据（GSE7621和GSE49036），构建了PD神经炎症的细胞图谱。研究团队运用基因集变异分析（GSVA）、基因集富集分析（GSEA）等生物信息学方法，锁定关键调控靶点后，进一步通过MPTP慢性PD小鼠模型和MPP⁺处理的BV2小胶质细胞系实验进行功能验证。

单细胞图谱揭示小胶质细胞异质性
对39,024个中脑细胞和57,737个SNc细胞的分析显示，PD患者中促炎性小胶质细胞比例显著增加（图2）。通过重聚类识别出4个功能迥异的小胶质细胞亚群：Microglia 1（SPP1⁺）表现出最强的炎症反应特征，其TNF-α/NF-κB和IL-6/JAK-STAT3通路激活程度最高（图5）。值得注意的是，这类细胞高表达阿尔茨海默病中报道的疾病相关小胶质细胞（DAM）标志物APOE和TREM2，提示神经退行性疾病可能存在共有的免疫调控机制。

STAT3作为核心转录调控因子
SCENIC分析发现STAT3在促炎性Microglia 1中活性最强（图7A）。实验验证显示，MPTP小鼠中脑IBA1⁺小胶质细胞数量增加2.3倍，且STAT3磷酸化（P-STAT3）水平显著升高（图9）。细胞实验证实，MPP⁺处理的BV2细胞中P-STAT3上调促使IL-6、TNF-α等炎症因子分泌增加3.5倍，而STAT3抑制剂Stattic可逆转这种效应（图10）。

神经保护作用的机制解析
在共培养实验中，Stattic预处理使SH-SY5Y神经元凋亡率从38%降至15%（图10J）。轨迹分析表明，STAT3可能通过调控抗原呈递、铁死亡等通路推动小胶质细胞向促炎表型转化（图6E）。这与临床数据高度吻合——PD患者SNc组织中STAT3调节子活性与炎症评分呈强正相关（r=0.82，p<0.001）。

这项研究首次在单细胞分辨率上阐明STAT3是PD神经炎症的关键分子开关，其通过塑造小胶质细胞亚群特异性促炎表型加速疾病进展。尽管存在MPTP模型不能完全模拟人类PD慢性病理的局限性，但研究提出的STAT3靶向干预策略为开发神经炎症特异性抑制剂提供了理论依据。未来研究可探索血脑屏障穿透性纳米载体递送STAT3抑制剂，或设计变构调节剂选择性抑制其促炎功能而保留生理功能，这将是PD免疫治疗的重要突破方向。