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帕金森病患者常出现呼吸问题，但基底神经节在呼吸控制中的作用尚不明确。为此，研究人员开展了黑质（SN）对呼吸速率影响的研究。结果发现，SN 中表达 Gad2 的神经元可调节呼吸速率，该发现为揭示呼吸调控机制提供新视角。
在人体的生理活动中，呼吸是一项至关重要的基本功能，它就像一台精密的仪器，自动且有节奏地维持着生命的运转。然而，这看似平常的呼吸过程，背后的调控机制却十分复杂，充满了未知的奥秘。一直以来，人们都知道呼吸主要由后脑的神经回路控制，就像一个 “中央指挥部”，有条不紊地指挥着呼吸的频率和深度。但近年来，随着研究的不断深入，科学家们发现，在大脑这个庞大的 “王国” 里，还有其他神秘的区域可能也参与到了呼吸的调控之中，其中基底神经节就是一个备受关注的 “神秘角色”。
基底神经节在人体的行为控制方面发挥着广泛的作用，它能影响我们做决策、感受奖励、抑制不必要的行为以及控制身体的运动。可是，它与呼吸之间的关系却像是一层蒙着的薄纱，模糊不清。就拿帕金森病来说，这是一种典型的基底神经节紊乱疾病，许多帕金森病患者都会出现呼吸方面的问题，比如睡眠呼吸暂停。在相关的动物实验中也观察到，帕金森病的啮齿动物模型在静止和高碳酸血症（血液中二氧化碳含量过高）条件下，呼吸模式会发生改变。但令人困惑的是，我们并不清楚这些呼吸问题到底是源于中枢神经系统的异常，还是周围神经系统的功能障碍，基底神经节与呼吸控制之间的直接关系也缺乏足够的研究。
为了揭开这个神秘的面纱，来自斯坦福大学（Stanford University）的研究人员 Bon - Mi Gu、Jae Gon Kim 等人踏上了探索之旅。他们进行了一系列深入的研究，旨在弄清楚黑质（SN）对呼吸速率以及蓝斑（LC）细胞活动的影响。经过不懈的努力，他们发现了一个令人惊喜的成果：黑质中表达谷氨酸脱羧酶 2（Gad2）的神经元能够以一种特定的细胞类型方式调节呼吸速率，这一发现为呼吸调控机制的研究开辟了新的方向，就像在黑暗中点亮了一盏明灯，让我们对呼吸控制有了更深入的认识。该研究成果发表在了《iScience》杂志上。
研究人员为了开展这项研究，运用了多种关键的技术方法。首先是光遗传学技术，通过向特定的神经元中导入光敏感蛋白基因，利用激光刺激来精确控制神经元的活动，从而观察其对呼吸速率和其他生理指标的影响。其次是电生理学技术，记录神经元的电活动，以此来分析神经元的功能变化。此外，还使用了逆行追踪技术，来确定神经元之间的连接关系。实验选用了 Gad2 - Cre、Pvalb - Cre 和 Dbh - Cre 小鼠作为研究对象，为研究提供了有力的样本支持。
下面让我们详细看看研究的结果：
- 光遗传刺激 Gad2 表达的 SN 细胞降低呼吸速率：研究人员在麻醉的 Gad2 - Cre 或 Pvalb - Cre 小鼠中，对特定的 SN 细胞类型进行光遗传刺激。他们发现，刺激表达 Gad2 的细胞时，小鼠的呼吸速率会持续下降，刺激停止后又会恢复；而刺激表达 Pvalb 的细胞对呼吸速率没有明显影响，这表明 SN 对呼吸速率的调节作用具有细胞类型特异性，而且这种调节作用不会显著影响心率。
- 刺激 Gad2 表达的 SN 细胞减少 LC - NA 细胞放电：蓝斑（LC）在呼吸控制、警觉性和觉醒等方面都起着重要作用，研究人员推测它可能是 SN 调节呼吸速率的关键下游靶点。通过实验观察发现，刺激表达 Gad2 的 SN 细胞时，LC 中去甲肾上腺素能（NA）细胞的放电率会显著下降，而且这种呼吸速率的降低与 NA 细胞的基线放电率有关，只有当 NA 细胞的放电率相对较高时，SN 对呼吸速率的降低作用才有效。
- 右美托咪定通过 LC 抑制 SN 对呼吸速率的影响：右美托咪定是一种常用的镇静药物，它能通过降低 LC 中 NA 细胞的活性来控制觉醒。研究人员在刺激 SN 细胞前注射右美托咪定，结果发现激光刺激表达 Gad2 的细胞对呼吸速率不再产生影响，这表明右美托咪定抑制 NA 细胞后，会中断 SN 对呼吸速率的调节作用。
- CO2暴露抑制 SN 对呼吸速率的影响：呼吸会通过化学感受器的反馈来调节血液中的 pCO2，LC 被认为是其中一种化学感受器。研究人员让小鼠在接受 SN 细胞刺激时暴露于 7% 的 CO2环境中，结果发现刺激表达 Gad2 的 SN 细胞对呼吸速率没有影响，但对 LC 中 NA 细胞的抑制作用仍然存在，这说明在高碳酸血症的情况下，关键的呼吸需求会优先发挥作用，使 SN 对呼吸速率的控制失效。
- 直接刺激 LC 增加呼吸速率：以往研究表明，激活 LC 可以增加呼吸速率。研究人员在 Dbh - Cre 小鼠的 LC 中注射病毒，然后进行光遗传刺激，结果发现刺激 Dbh 表达的 LC 细胞确实能够增加呼吸速率，进一步证实了 LC 在呼吸速率调节中的重要作用。
在研究结论和讨论部分，研究人员发现了一条全新的呼吸控制通路 —— 从黑质到蓝斑（SN - LC）。这条通路的发现意义重大，它可能与睡眠控制、边缘系统控制等生理过程密切相关。例如，SN 对 LC 放电的抑制可能会降低觉醒水平，从而诱导睡眠，并伴随着呼吸速率的降低；同时，该通路也可能参与情绪控制，因为呼吸速率与情绪唤醒紧密相关。然而，目前仍然存在一些未知的问题，比如 SN 到 LC 的投射是否是调节呼吸速率的唯一途径，其他多突触通路在其中又扮演着怎样的角色等。尽管如此，这项研究还是为我们理解呼吸调控机制提供了重要的线索，为后续的研究指明了方向，相信在未来，科学家们会在这个领域取得更多的突破，让我们对呼吸调控的奥秘有更全面的认识。
