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慢性肾脏病（CKD）患者肾功能受损，会引起药代动力学改变。研究人员开发多变量模型预测 CKD 患者人血清白蛋白（HSA）浓度，结合单结合蛋白模型（SBPM）评估预测游离分数（fu）变化，为 PBPK 模拟提供支持。
在医学领域，慢性肾脏病（CKD）就像一颗 “定时炸弹”，悄无声息地威胁着全球众多人的健康。CKD 患者不仅肾脏功能受损，还会引发一系列生理变化，进而影响药物在体内的代谢过程。药物进入人体后，就像小船在复杂的河道中航行，而 CKD 患者体内的 “河道” 状况变得更加复杂，这使得药物疗效和安全性难以预测，剂量调整也困难重重。
在这样的困境下，生理药代动力学（PBPK）模型成为了研究人员的 “希望之星”。它能像 “数字替身” 一样，通过数学模型模拟人体的生理特征，帮助研究人员了解药物在特殊人群（如 CKD 患者）体内的药代动力学过程。然而，PBPK 模型在应用时遇到了 “拦路虎”，其中一个关键问题就是如何准确预测人血清白蛋白（HSA）的浓度。HSA 就像药物的 “运输工具”，它与药物的结合情况会影响药物在血液中的游离分数（fu），进而影响药物的疗效和安全性。但目前的预测模型在这方面表现不佳，存在各种问题，比如单结合蛋白模型（SBPM）对某些药物 fu 变化倍数的预测效果差，这就导致在为 CKD 患者制定用药方案时缺乏可靠依据。
为了解决这些难题，来自英国曼彻斯特大学（The University of Manchester）的研究人员 Yuming Hu 和 Daniel Scotcher 挺身而出。他们开展了一项极具意义的研究，旨在开发一个能预测正常肾功能和 CKD 患者虚拟个体中 HSA 浓度的多变量回归模型，并评估该模型结合 SBPM 预测严重肾功能损害患者 fu 变化倍数的能力。
这项研究成果意义非凡，相关论文发表在《The AAPS Journal》上。它为 PBPK 模型在 CKD 患者群体中的应用提供了更准确的参数，有助于提高药物研发和临床用药的精准性，为解决 CKD 患者的用药难题带来了新的曙光。
研究人员在开展研究时，运用了多个关键技术方法。他们整合了美国国家健康与营养检查调查（NHANES）数据集和肾脏疾病饮食调整研究（MDRD）基线数据集。数据处理方面，使用 IBM SPSS V29 进行筛选和标准化，利用 MATLAB R2023a 进行模型开发，通过最佳子集回归和普通最小二乘法估计参数，还运用了多种统计检验方法评估模型性能 。
研究结果具体如下：
- 特征信息与协变量筛选：研究人员将数据集分为训练集和测试集，经检验，测试变量在两组间无统计学差异，表明两组具有可比性。除体表面积（BSA）外，其他测试变量均与 HSA 浓度显著相关，且 eGFR 与 HSA 呈非单调关系。
- 模型开发：针对 eGFR<120 mL/min/1.73m2的人群，研究人员通过筛选回归模型、评估种族和民族作为潜在预测因素、去除 BMI 异常值等步骤，最终确定 f3, race,outlier为最佳模型；对于 eGFR≥120 mL/min/1.73m2的人群，综合考虑模型性能和残差分布等因素，选择 f6作为最终模型。
- 未解释变异性描述：最终模型的残差存在异方差性，研究人员采用事后分层分析的方法，根据患者的 CKD 分期或年龄为不同亚组分配标准差（SD）来描述未解释的变异性。
- 严重 CKD 患者 fu 预测性能：研究人员利用内部数据集评估新白蛋白模型预测严重肾功能损害患者 fu 的性能，发现存在低估 fu 变化倍数的趋势，且对 furef>0.1 的药物预测性能更好。此外，药物的分子量（MW）与预测准确性相关。
研究结论和讨论部分再次强调了这项研究的重要意义。研究人员开发的多变量回归模型能够考虑个体间的变异性，在 PBPK 框架内模拟虚拟人群，尤其为 CKD 患者 HSA 浓度的预测提供了有力支持。外部验证也显示该模型与观察数据吻合良好。然而，目前的模型仍存在一些局限性，如在预测严重肾功能损害患者 fu 变化倍数时存在低估现象，这表明 SBPM 应用于严重 CKD 人群时过于简化。未来的研究可以考虑纳入更多影响 HSA 浓度的变量，如营养状况和肝脏状况等，同时改进 SBPM，以提高对特殊人群药物蛋白结合的预测准确性，为临床合理用药提供更可靠的依据。
