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这篇综述聚焦血管性痴呆（VD）。当前 VD 治疗手段有限，而大脑肾素血管紧张素系统（RAS）在其发病机制中作用关键。文章探讨 RAS 的神经生理机制、在神经元健康中的作用及相关影响因素，为 RAS 靶向治疗 VD 提供新思路，值得一读。
血管性痴呆现状及大脑 RAS 的研究意义
痴呆是一种复杂的综合征，会使大脑多种功能逐渐变差，严重影响认知、情感和社交能力。世界卫生组织（WHO）报告显示，痴呆已成为全球严峻的健康问题，预计到 2050 年，患病人数将增至三倍 。血管性痴呆（VD）是痴呆的常见亚型，发病率仅次于阿尔茨海默病（AD）。尽管药物研发不断推进，但目前尚无治疗 VD 的药物获美国食品药品监督管理局（FDA）批准。
近年来研究发现，大脑肾素血管紧张素系统（RAS）在包括 VD 在内的多种神经退行性疾病发病过程中至关重要。RAS 各组分通过血管紧张素 II 1 型（AT1）和 2 型（AT2）受体，参与调节血管张力、神经元生长与存活、脑血流等过程，还会引发神经炎症（促使白细胞介素 - 1（IL-1）、白细胞介素 - 6（IL-6）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）释放，激活小胶质细胞）、氧化应激，破坏血脑屏障（BBB）完整性 。这些过程的异常与 VD 的发展密切相关，因此探究大脑 RAS 在 VD 中的作用，对开发新的治疗方法意义重大。
大脑 RAS 的神经生理机制
大脑 RAS 是一个复杂的系统，其主要组成部分包括肾素、血管紧张素原、血管紧张素转换酶（ACE）等。肾素可将血管紧张素原转化为血管紧张素 I（Ang I） ，Ang I 在 ACE 作用下转变为血管紧张素 II（Ang II）。Ang II 是 RAS 的关键活性物质，它与 AT1和 AT2受体结合，产生不同的生物学效应。
在调节血管张力方面，AT1受体激活后，会使血管收缩，增加外周阻力，进而升高血压；而 AT2受体的作用则与之相反，它能促进血管舒张，维持血管的正常张力。在神经元生长与存活方面，RAS 也发挥着重要作用。适量的 Ang II 通过激活某些信号通路，可促进神经元的生长、分化和存活；但当 RAS 过度激活时，大量产生的 Ang II 会通过 AT1受体介导，引发一系列有害反应，损害神经元。
大脑 RAS 还参与调节脑血流。正常情况下，RAS 可根据大脑的代谢需求，调节脑血管的舒缩，保证充足的血液供应。然而，当 RAS 功能失调时，脑血管的调节功能受损，导致脑血流异常，影响大脑的正常代谢和功能。
RAS 异常与 VD 进展的关联
在 VD 的发生发展过程中，RAS 的信号通路出现多种异常变化。首先，神经炎症是 VD 的重要病理特征之一。RAS 过度激活会促使小胶质细胞活化，释放大量炎症因子，如 IL-1、IL-6、TNF-α 等 。这些炎症因子不仅会直接损伤神经元，还会干扰神经元之间的信号传递，破坏大脑的正常功能。
氧化应激也是 RAS 异常引发的重要病理过程。Ang II 与 AT1受体结合后，会激活一系列氧化酶，导致活性氧（ROS）生成增多。过多的 ROS 会氧化损伤细胞内的脂质、蛋白质和核酸，破坏细胞的正常结构和功能，加速神经元的死亡。
血脑屏障（BBB）完整性的破坏也是 RAS 异常的后果之一。在正常生理状态下，BBB 能够有效阻挡有害物质进入大脑，维持大脑内环境的稳定。但在 RAS 过度激活时，Ang II 通过影响 BBB 内皮细胞的紧密连接蛋白，使 BBB 的通透性增加，有害物质得以进入大脑，进一步损伤神经元和神经胶质细胞，促进 VD 的发展。
针对 RAS 的治疗 VD 的前景
鉴于 RAS 在 VD 发病机制中的关键作用，以 RAS 为靶点的干预措施展现出潜在的治疗价值。目前，已有一些针对 RAS 的药物在研究和临床试验中。例如，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素 II 受体拮抗剂（ARB），它们能够抑制 RAS 的过度激活，减少 Ang II 的生成或阻断其与受体的结合，从而减轻神经炎症、氧化应激和 BBB 损伤。
然而，目前这些治疗方法仍面临一些挑战。一方面，不同个体对药物的反应存在差异，部分患者可能无法获得理想的治疗效果；另一方面，现有的药物可能存在一些副作用，限制了其长期使用。因此，需要进一步深入研究 RAS 的精细调控机制，开发更加精准、有效的靶向药物，同时探索联合治疗方案，以提高治疗 VD 的效果。
总之，大脑 RAS 在血管性痴呆的发生发展中扮演着重要角色。深入了解其神经生理机制、异常变化与 VD 进展的关联，有助于设计出更具创新性的 RAS 靶向治疗策略，为 VD 的临床治疗带来新的希望，推动该领域的进一步研究和发展。
