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慢性肾病（CKD）患者常伴有贫血，缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）用于治疗肾性贫血，但对其肾功能影响未知。研究人员探究 FG-4592 对肾纤维化影响，发现它能改善 CKD 大鼠贫血和肾纤维化，机制是抑制 iFGF23-WNT5A 通路，为临床提供理论依据。
在健康医学领域，慢性肾病（CKD）就像一颗 “定时炸弹”，悄无声息地威胁着全球约 13% 成年人口的健康。贫血，作为 CKD 最常见的并发症之一，更是让患者的健康状况 “雪上加霜”，不仅增加了患病风险，还严重影响临床治疗效果。
为了攻克这一难题，缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）应运而生，成为治疗肾性贫血的新希望。其中，罗沙司他（Roxadustat，FG-4592）作为一种口服的 HIF-PHI，已在治疗肾性贫血方面展现出一定的疗效和安全性。然而，由于 HIF 激活会带来多种生物学效应，罗沙司他对肾功能和纤维化的长期影响却如同迷雾，让人捉摸不透。
在这样的背景下，东南大学医学院附属中大医院的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们深入探究罗沙司他（FG-4592）对肾纤维化的潜在影响，试图揭开其神秘面纱。
研究人员通过一系列精心设计的实验，得出了令人振奋的结论。首先，他们发现 FG-4592 治疗能显著改善 CKD 大鼠的贫血症状，同时减轻其体重下降。这一结果意味着，FG-4592 有可能成为改善 CKD 患者贫血状况的有效药物。
其次，FG-4592 治疗还能降低 CKD 大鼠的血清肌酐（Scr）和血尿素氮（BUN）水平，这表明它可以改善肾功能。不仅如此，经过 FG-4592 治疗的大鼠，其肾小管间质纤维化（TIF）程度明显减轻，关键纤维化标记物的表达也显著下调。这一系列发现为 CKD 的治疗提供了新的方向和理论依据。
进一步研究发现，FG-4592 能够降低 CKD 大鼠和患者的血清完整成纤维细胞生长因子 23（iFGF23）水平，而且 iFGF23 与 TIF 密切相关。通过过表达重组 FGF23（rFGF23）实验，研究人员证实了 rFGF23 会抵消 FG-4592 的肾脏保护作用，这进一步说明了 iFGF23 在 FG-4592 发挥作用过程中的关键地位。
在机制研究方面，研究人员发现 FG-4592 通过抑制 iFGF23-WNT5A 通路来减轻 TIF。同时，FG-4592 还能通过激活 Furin 酶促进 iFGF23 裂解，从而降低 iFGF23 水平。这一发现揭示了 FG-4592 改善肾纤维化的具体分子机制，为深入理解 CKD 的发病机制和治疗提供了重要线索。
这项研究成果发表在《Cell Communication and Signaling》杂志上，具有重要的意义。它不仅为 HIF-PHI 类药物改善 CKD 患者贫血和 TIF 提供了新的理论依据，还为临床治疗开辟了新的思路。或许在不久的将来，基于这些研究成果，医生们能够开发出更有效的治疗方案，让 CKD 患者重获健康。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建 5/6 肾切除的 CKD 大鼠模型，通过皮下植入渗透压微泵给药，模拟体内环境进行研究。细胞实验上，培养人肾小管上皮细胞系 HK-2 和 UMR106 大鼠成骨样细胞，利用转染技术改变细胞基因表达。还采用 ELISA、qPCR、Western blotting、染色及 ChIP 等实验技术，从多层面检测指标、分析数据。
研究结果
- FG-4592 改善 CKD 大鼠 TIF：通过建立 CKD 大鼠模型并给予 FG-4592 处理，检测生化指标、进行组织染色和分子检测。结果显示，FG-4592 能改善贫血、减轻体重下降，降低 Scr 和 BUN 水平，缓解 TIF，下调纤维化相关基因和蛋白表达。
- FG-4592 降低 CKD 大鼠和患者 iFGF23 水平：用 ELISA 试剂盒检测 iFGF23 水平，开展临床研究对比 FG-4592 和重组人促红细胞生成素（rHuEPO）。结果表明，FG-4592 可降低 CKD 大鼠和患者的 iFGF23 水平，且 iFGF23 与肾功能指标及 TIF 相关。
- FGF23 过表达消除 FG-4592 的肾保护作用：给 CKD 大鼠皮下植入微泵过表达 rFGF23，检测肾功能、组织病理和分子指标。发现 rFGF23 过表达会使肾功能恶化，加重 TIF，上调纤维化标记物。
- iFGF23 介导 FG-4592 对肾小管细胞纤维化的抑制作用：用 FG-4592、转化生长因子 -β1（TGF-β1）和 rFGF23 处理 HK-2 细胞，建立 Transwell 共培养体系。结果显示，rFGF23 促进纤维化相关基因表达，FG-4592 则抑制其表达。
- FG-4592 通过抑制 iFGF23-WNT5A 通路改善 TIF：对目标细胞进行全基因组转录组分析，验证相关基因和蛋白表达。发现 FG-4592 抑制 iFGF23-WNT5A 通路，敲低 WNT5A 可减弱纤维化相关蛋白表达。
- FG-4592 通过 Furin 介导的裂解降低 iFGF23 水平：检测相关酶的表达，进行细胞实验和 ChIP 实验。结果表明，FG-4592 上调 Furin 表达，促进 iFGF23 裂解，敲低 Furin 则抑制 iFGF23 裂解。
研究结论和讨论
研究表明，治疗剂量的 FG-4592 能显著降低 iFGF23 水平，改善 TIF。其机制是抑制 iFGF23-WNT5A 通路，激活 Furin 酶促进 iFGF23 裂解。这为 HIF-PHI 治疗 CKD 患者贫血和 TIF 提供了新见解，为临床治疗提供了理论基础。但研究也存在局限，如未动态评估 FGF23 水平，临床研究样本量小、观察期有限。未来需进一步深入研究，以优化治疗策略，为 CKD 患者带来更多希望。
