ZJQ-3F作为AChE/BACE1/GSK3β多靶点抑制剂改善APP/PS1/Tau三转基因阿尔茨海默病模型小鼠认知功能障碍的研究

为解决阿尔茨海默病（AD）缺乏有效治疗策略的难题，研究人员开展ZJQ-3F多靶点抑制研究。该化合物通过同时靶向乙酰胆碱酯酶（AChE）、β-分泌酶（BACE1）和糖原合成酶激酶3β（GSK3β），显著改善三转基因（APP/PS1/Tau）AD模型小鼠的认知功能，降低tau蛋白Ser396、Thr212和Thr181位点磷酸化，减少Aβ沉积并提升突触蛋白PSD95/SYP/SYT表达，为AD多靶点治疗提供新思路。

　　

这项突破性研究揭示了小分子化合物ZJQ-3F在阿尔茨海默病（AD）治疗中的多重机制。作为乙酰胆碱酯酶（AChE）、β-分泌酶（BACE1）和糖原合成酶激酶3β（GSK33β）的三重靶向抑制剂，该化合物在APP/PS1/Tau三转基因AD模型小鼠中展现出令人振奋的神经保护效应。

研究团队对8-12月龄的转基因小鼠进行为期4个月的ZJQ-3F给药后，行为学测试显示其空间学习和记忆能力显著改善。分子水平分析更发现，大脑皮层和海马区tau蛋白关键磷酸化位点（Ser³⁹⁶、Thr²¹²和Thr¹⁸¹）的表达量明显降低，同时淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积减少40%以上。

特别值得注意的是，突触功能相关蛋白PSD95、突触素（SYP）和突触结合蛋白（SYT）的表达水平显著回升，提示ZJQ-3F能有效修复AD导致的突触损伤。这些发现为开发同时靶向淀粉样蛋白级联假说、tau蛋白假说和胆碱能假说的多靶点AD治疗策略提供了重要实验依据。