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射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患病率上升但治疗手段有限。研究人员探究硝基油酸（NO2?OA）对 HFpEF 的作用。结果显示，NO2?OA可改善舒张功能和心衰症状。这为 HFpEF 治疗提供了新策略。
在当今社会，随着人们生活方式的改变和老龄化进程的加快，心血管疾病的发病率日益攀升，其中射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）更是成为了一个棘手的难题。HFpEF 是一种具有高发病率和高死亡率的疾病，在西方国家的老年人群中，其患病率呈持续上升趋势。由于该综合征具有异质性和多因素性，目前的治疗方案效果并不理想。现有治疗手段中，钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂虽能降低心血管死亡风险，但作用机制尚不明确，且缺乏直接针对心脏功能障碍的有效药物。同时，HFpEF 的病理生理过程复杂，涉及心肌代谢重塑、胰岛素抵抗和脂质处理异常等多个方面，其中线粒体代谢在疾病发展中的作用存在争议，这使得寻找新的治疗靶点和策略迫在眉睫。
在这样的背景下，来自德国 Herz - und Diabeteszentrum NRW、Ruhr - Universit?t Bochum 等多个研究机构的研究人员开展了一项关于硝基油酸（NO2?OA）对 HFpEF 影响的研究。他们发现，NO2?OA能够显著缓解 HFpEF 小鼠的心力衰竭症状，改善心脏舒张功能，这一研究成果为 HFpEF 的治疗带来了新的希望，相关论文发表在《Nature Communications》上。
研究人员为开展此项研究，采用了多种关键技术方法。他们构建了高脂肪饮食（HFD）联合Nω - 硝基 - L - 精氨酸甲酯盐酸盐（L - NAME）抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的 HFpEF 小鼠模型。利用蛋白质组学技术（LC - MS）分析左心室组织蛋白质变化；通过超声心动图、压力 - 容积环（PV - Loops）等检测心脏功能；运用透射电子显微镜（TEM）观察线粒体结构；借助高分辨率呼吸测定法评估线粒体呼吸功能。实验小鼠来源于不同供应商，分为多个处理组进行对比研究。
研究结果如下：
- 硝基油酸缓解 HFpEF 小鼠心力衰竭：研究人员选用 15 周 HFD + L - NAME 小鼠模型，在第 12 - 15 周对小鼠分别给予NO2?OA、非亲电油酸（OA）或载体处理。结果发现，NO2?OA治疗显著降低了早期舒张期二尖瓣流入速度与早期舒张期二尖瓣环速度的比值（E/e’比值），延长的等容舒张时间（IVRT）也得到了正常化，同时恢复了左心室整体纵向应变（GLS），改善了心脏舒张功能。此外，NO2?OA治疗还减轻了小鼠的心力衰竭症状，如提高了运动能力，使增大的左心房面积恢复至正常水平，且对左心室肥厚和间质纤维化无显著影响。
- 硝基油酸恢复 HFpEF 小鼠左心室蛋白质谱：通过 LC - MS 分析发现，与对照组相比，HFD + L - NAME 小鼠左心室蛋白质丰度变化较小，而NO2?OA处理后的 HFD + L - NAME 小鼠蛋白质丰度有明显差异。NO2?OA治疗显著使 15 周 HFD + L - NAME 处理后的蛋白质丰度恢复正常。
- 硝基油酸改善 HFpEF 小鼠受损的葡萄糖代谢：HFD + L - NAME 小鼠体重和血浆葡萄糖水平显著增加，NO2?OA治疗显著改善了葡萄糖耐量，降低了体重。同时，NO2?OA治疗还使 HFD + L - NAME 小鼠中葡萄糖转运蛋白（GLUT4）和丙酮酸脱氢酶激酶 4（PDK4）的蛋白质丰度恢复正常，增强了丙酮酸脱氢酶（PDH）的磷酸化，改善了葡萄糖代谢。
- 硝基油酸增加 HFpEF 小鼠左心室线粒体蛋白水平：LC - MS 蛋白质组学分析显示，NO2?OA处理的小鼠左心室中，线粒体蛋白显著增多。TEM 分析表明，NO2?OA处理的小鼠线粒体数量增加且体积变小，线粒体转录因子 A（TFAM）和线粒体 DNA 拷贝数也显著增加，表明线粒体生物发生增强。
- 硝基油酸通过诱导 AMPK 信号通路上调 sirtuin 表达：KEGG 通路分析发现，NO2?OA处理后，AMPK 信号通路显著富集。免疫印迹分析显示，NO2?OA处理的小鼠左心室中，AMPK 在苏氨酸 - 172 位点的磷酸化水平显著增加，同时 sirtuin 1（SIRT1）和 sirtuin 3（SIRT3）的蛋白质水平也显著增强。
- 硝基油酸增加线粒体呼吸：高分辨率呼吸测定法表明，NO2?OA处理的 HFpEF 小鼠心肌细胞中，肉碱棕榈酰转移酶 1B（CPT1B）依赖性和非依赖性的氧化磷酸化（OXPHOS）均显著增加。同时，NO2?OA处理还增强了脂肪酸代谢相关蛋白的表达，减少了心肌细胞中脂滴的面积，促进了脂肪酸的摄取和代谢。
研究结论和讨论部分指出，NO2?OA通过激活 AMPK 信号通路，增强线粒体生物发生和代谢，改善了心肌舒张功能，减轻了心力衰竭症状。尽管该研究存在一些局限性，如未测定小鼠左心室的磷酸肌酸与三磷酸腺苷（PCr/ATP）水平、未直接测量脂质周转、未分析钙处理以及未测量清醒小鼠的血压等，但这一研究首次揭示了NO2?OA在改善 HFpEF 方面的重要作用，为临床治疗 HFpEF 提供了新的潜在药物和治疗思路。目前，NO2?OA已在一项针对肥胖哮喘患者的 2 期临床试验中进行测试，未来有望为 HFpEF 及其他心肺疾病的治疗带来新的突破。
