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乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC），常通过营造免疫抑制性肿瘤微环境逃避机体免疫防御。研究人员开展了抑制局部类固醇生成对 TNBC 抗肿瘤免疫影响的研究。结果显示抑制类固醇生成可增强抗肿瘤免疫，这为 TNBC 治疗开辟了新方向。
在癌症治疗的战场上，乳腺癌始终是女性健康的一大劲敌。其中，三阴性乳腺癌（TNBC）更是因其侵袭性强、缺乏有效靶向治疗手段而备受关注。免疫疗法虽为癌症治疗带来了新希望，但在 TNBC 的治疗中效果却不尽人意。这是因为 TNBC 会巧妙地营造出免疫抑制性肿瘤微环境（TME），使得机体的免疫系统难以发挥作用。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）会分泌免疫抑制性细胞因子，促进肿瘤生长和转移；FOXP3 调节性 T 细胞（Tregs）则会阻碍 CD4
+和 CD8
+ T 细胞的功能，导致预后不良。而树突状细胞（DCs）本应激活 T 细胞，却在这种环境下功能受损，引发免疫耐受。因此，深入探究 TNBC 免疫抑制微环境的机制，寻找新的治疗策略迫在眉睫。
为了解决这些难题，英国剑桥大学等研究机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们发现，抑制局部类固醇生成能够增强针对 TNBC 的抗肿瘤免疫反应，这一成果发表在《Nature Communications》上，为 TNBC 的治疗带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了 16 例未经治疗的原发性 TNBC 患者的肿瘤样本以及相关临床数据。技术上，采用靶向代谢组学结合免疫组化的方法，分析肿瘤中类固醇的存在情况和类固醇生成活性；利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，深入研究肿瘤浸润免疫细胞的特征；通过液相色谱 - 串联质谱（LC-MS/MS）技术，对类固醇激素进行精准定量分析。
研究结果如下：
- TNBC 肿瘤中存在功能性类固醇生成和信号传导：通过对 TNBC 患者肿瘤样本的分析，研究人员发现了 31 种不同的类固醇激素和 9 种甾醇，其中脱氢表雄酮和皮质醇最为丰富。基因分析显示，糖皮质激素受体 NR3C1 在 TNBC 肿瘤中高表达，且类固醇激素受体的表达与不同免疫细胞群体存在相关性。免疫组化染色证实，肿瘤浸润免疫细胞具有较高的类固醇生成倾向。
- 免疫细胞中 Cyp11a1 基因缺失限制 TNBC 肿瘤生长并改变免疫浸润：研究人员构建了泛造血细胞特异性 Cyp11a1 基因敲除小鼠模型（Cyp11a1cKO），将 E0771.LMB 细胞皮下植入这些小鼠体内。结果发现，Cyp11a1cKO小鼠的肿瘤生长速度明显下降，肿瘤内免疫细胞浸润发生改变，巨噬细胞数量减少且倾向于抗肿瘤的 M1 型，Foxp3+Tregs 和 Pdcd1（编码 PD - 1）+ CD8+T 细胞数量也有所下降。
- 抑制类固醇生成通过抑制糖皮质激素信号增强抗肿瘤免疫力：scRNA-seq 分析表明，NR3C1 是肿瘤浸润免疫细胞中的主要类固醇受体基因。抑制类固醇生成可降低糖皮质激素诱导因子 Tsc22d3 等基因的表达，同时上调与 DC 功能相关的基因。体外实验中，用皮质醇处理人 DCs 会导致其免疫激活功能受损，而抑制类固醇生成则可逆转这一现象，增强 CD8+T 细胞的激活和细胞毒性。
- 对 Cyp11a1 免疫细胞的表征提高治疗精准度：研究人员利用 Cyp11a1 - mCherry 报告小鼠，确定了肥大细胞、嗜碱性粒细胞和巨噬细胞是 TNBC 肿瘤微环境中类固醇生成的关键起始细胞。肥大细胞和嗜碱性粒细胞在胆固醇向孕烯醇酮的转化过程中具有较高的代谢通量，且肥大细胞的存在与乳腺癌患者的生存轨迹呈负相关。此外，研究还发现 posaconazole 可有效抑制 Cyp11a1 活性，减少孕烯醇酮的产生。
- Posaconazole 在临床前模型中抑制 TNBC 进展：在 TNBC 小鼠模型中，给予 posaconazole 治疗后，小鼠的肿瘤进展受到显著限制，肿瘤大小明显减小。RNA-seq 分析显示，posaconazole 治疗可增强先天性和适应性免疫细胞的效应免疫活性。在免疫人源化小鼠模型中，posaconazole 同样展现出良好的抗肿瘤效果，且安全性良好。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了免疫细胞类固醇生成在抑制 TNBC 抗肿瘤免疫中的作用，靶向该途径有望恢复抗肿瘤免疫。通过对 TNBC 肿瘤中类固醇的分析，发现了免疫细胞类固醇生成与抗肿瘤反应之间的密切联系。Cyp11a1 基因敲除实验证明了靶向类固醇生成的治疗潜力，而 posaconazole 作为一种有效的药理学抑制剂，为 TNBC 的治疗开辟了新的途径。尽管从实验室到临床的转化面临诸多挑战，但目前的研究结果为 TNBC 的治疗提供了新的方向，有望推动 TNBC 治疗策略的进一步发展，为患者带来新的希望。
