编辑推荐：
结直肠癌（CRC）发病率上升，其发病机制复杂。研究人员围绕 CRC 开展研究，发现 APC 缺失激活 MYC，上调 URI，导致 p53 降解，促进肿瘤发生。该研究重新定义了 CRC 起始模式，为防治提供新方向。
结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，严重威胁着人类的健康。尽管多年来科学家们对其进行了大量研究，发现了诸多与 CRC 发病相关的基因变异，但这些变异之间的相互作用以及它们在细胞通路中的具体影响仍未完全明确。特别是在肿瘤起始阶段，关键的分子事件以及促使肿瘤向侵袭性发展的过渡性突变的获取机制，一直是困扰科研人员的难题。这也使得 CRC 的防治面临巨大挑战，即便全球都在努力，它依然稳居癌症相关死亡原因的第三位。
在这样的背景下，来自西班牙国家肿瘤研究中心（Centro Nacional Investigaciones Oncológicas，CNIO）等机构的研究人员开展了深入研究。他们通过整合人类数据与小鼠遗传学实验，对 CRC 的发展模式进行了重新探索，研究成果发表在《Nature Communications》上。这一研究意义重大，为理解 CRC 的发病机制和开发新的防治策略提供了关键线索。
研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了多种基因工程小鼠模型，如Apc150x小鼠、条件性Urilox小鼠等，通过特定的交配策略和诱导方式，模拟不同基因变化下的 CRC 发生过程。在分子生物学技术上，运用染色质免疫沉淀（ChIP）、免疫印迹（Western blot）、逆转录 - 定量聚合酶链反应（RT - qPCR）等，检测基因表达、蛋白水平以及蛋白之间的相互作用。同时，对人类癌症样本进行分析，包括从 CNIO 生物样本库获取的 CRC 样本、溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）患者的样本等，对比不同样本中相关基因和蛋白的差异。
下面来详细看看研究结果：
- URI 在 APC 缺失驱动的人类 CRC 中过表达，与预后不良相关：研究人员在寻找驱动 WNT 激活型 CRC 的起始因子时，发现致癌蛋白 URI 可能对 CRC 发展有重要影响。通过对多个数据库和人类样本的分析，发现 URI1 在 CRC 患者中 mRNA 表达上调，且与患者生存率呈负相关。在不同的 CRC 分子亚型中，URI1 在 CMS2 亚型中特异性过表达。此外，URI 表达与肿瘤分级、Ki67 和 AXIN2 等疾病进展标志物正相关，还与 APC、TP53 的突变或缺失显著相关，表明其在人类 WNT 激活型 CRC 发展中起关键作用。
- MYC 转录上调 URI：为探究 URI 是否是 MYC 的直接靶基因，研究人员进行了一系列实验。通过对 URI1 基因位点的分析，发现 MYC 可结合到 URI1 的启动子和增强子区域，且存在多个 MYC 结合基序。在细胞实验中，ChIP - qPCR 和荧光素酶报告基因实验证实 MYC 能直接结合并调节 URI1 的表达，干扰 MYC 表达会导致 URI 蛋白水平下降，说明 URI 表达受 MYC 直接调控。
- APC 缺失通过 MYC 介导的 URI 上调诱导 CRC：利用Apc150x小鼠模型，研究发现杂合子Apc(+/153)vil小鼠会出现类似人类 CRC 的特征，且 URI 在其肿瘤组织中表达升高。遗传学实验表明，MYC 能介导 URI 的过表达，敲低 MYC 可减少肿瘤数量，证明 CRC 的起始由致癌 MYC 介导的 URI 表达驱动。
- 致癌 URI 调节 p53 蛋白稳定：研究人员通过构建条件性 URI 敲除小鼠和人类 URI 过表达小鼠模型，发现 URI 缺失会导致小鼠肠道隐窝中 p53 蛋白水平升高，但 mRNA 水平不变；而 URI 过表达则使 p53 蛋白水平降低。同时，URI 缺失会引起细胞周期阻滞，而 URI 过表达会增加 DNA 损伤，表明 URI 可调节 p53 蛋白稳定，影响细胞周期和 DNA 损伤。
- 致癌 URI 通过调节 MDM2 活性调节 p53 稳定：进一步研究发现，URI 可通过促进 p53 的泛素化调节其蛋白水平，且 URI、p53 和 MDM2 可形成三聚体复合物。体外实验表明，URI 能直接结合并增强 MDM2 活性，促进 p53 泛素化和降解，说明 URI 通过调节 MDM2 活性来调控 p53 稳定，可能导致 CRC 起始。
- URI 缺失以 p53 依赖的方式预防 APC 缺失驱动的 CRC 起始：在 CMS2 样小鼠中，研究人员发现 p53 水平降低与肿瘤发生相关。恢复 p53 表达或降低 URI 水平可抑制肿瘤起始，而敲除 p53 则会消除 URI 缺失对肿瘤的抑制作用，表明 URI 缺失预防 CRC 起始依赖于 p53，且 URI 介导的 p53 降解影响肿瘤起始阶段的细胞增殖。
- p53 屏障以 β - catenin 依赖的方式预防 CRC：利用条件性 β - catenin - floxed 小鼠模型，研究发现激活 β - catenin 会导致肠道上皮细胞增殖和 p53 水平降低。而过表达 p53 或降低 URI 水平可减少肿瘤发生，敲除 p53 则会使 URI 降低无法发挥预防作用，说明 p53 在 β - catenin 过激活模型中可预防肿瘤发生，且 URI 预防肿瘤依赖于 p53。
- KRAS 激活发生在 p53 蛋白降解之后，促进肿瘤侵袭性：通过构建不同基因组合的小鼠模型，研究人员发现 KRAS 突变在 APC 缺失后发生，且与 APC 缺失协同促进肿瘤形成。URI 缺失介导的 p53 上调可减少肿瘤数量，但对肿瘤分级和小鼠生存影响不大。敲除 p53 会加重肿瘤表型，表明 KRAS 激活在 CRC 发展中促进肿瘤侵袭性和转移，且依赖于 p53 状态。
- URI 依赖 p53 促进肿瘤起始：在 p53 敲除小鼠模型中，研究发现肿瘤发生不依赖于 MYC - URI 轴，调节 URI 水平对肿瘤发生和小鼠寿命无影响，说明 URI 促进肿瘤起始依赖于 p53。
- URI 在 CRC 后期以 p53 非依赖的方式发挥致癌活性：在已发生转化的 HT - 29 CRC 细胞中，研究发现 URI 可结合突变型 p53 并增强其泛素化，但不影响总 p53 蛋白水平。过表达 URI 可增加细胞数量，下调 URI 则相反，且在 TP53 基因变异的患者中，URI 水平更高，表明 URI 在 CRC 后期可不依赖 p53 发挥致癌活性。
研究结论和讨论部分指出，该研究重新定义了 CRC 的发展模式。APC 缺失导致 MYC 激活，进而诱导 URI 表达，URI 通过调节 MDM2 活性促进 p53 蛋白降解，这是 CRC 起始的关键早期事件。p53 蛋白水平的降低促使上皮细胞过度增殖、积累复制应激和 DNA 损伤，为肿瘤发展积累关键突变，如 KRAS 激活和 p53 基因缺失。虽然遗传 p53 缺失也可驱动 CRC，但 p53 蛋白降解在 APC 缺失驱动的 CRC 起始中起着独特作用，依赖于 MYC - URI 轴。此外，URI 在 CRC 后期还可通过调节其他靶点发挥致癌活性。这一研究为理解 CRC 的发病机制提供了新视角，也为预防和治疗 CRC 提供了潜在的新靶点，如通过靶向 URI 阻止 p53 降解，有望成为预防 CRC 的有效策略，对未来癌症研究和临床治疗具有重要的指导意义。
