转化胰腺细胞显示持久的表观遗传癌症特征

DNA methylation memory of pancreatic acinar-ductal metaplasia transition state altering Kras-downstream PI3K and Rho GTPase signaling in the absence of Kras mutation

约翰斯·霍普金斯医学院的科学家表示，他们在小鼠的正常和胰腺癌细胞之间的过渡状态中发现了一种所谓的表观遗传“标记”模式，正常细胞可能至少对这些与癌症相关的标记保持暂时的“记忆”。

　　

约翰霍普金斯大学医学院的科学家称，他们发现小鼠正常细胞与胰腺癌细胞之间转变状态中存在一种所谓的表观遗传“标记”模式，正常细胞可能至少保留了这些与癌症相关的标记的临时“记忆”。

表观遗传标记是帮助调节基因表达的化学修饰，而不会直接改变基因组成的DNA序列。基因遗传密码就像计算机硬件一样，而表观遗传学涉及的化学标记则如同计算机中的软件程序。

这项由美国国立卫生研究院资助的新研究于3月28日在线发表在《Genome Medicine》杂志上，支持更好地理解正常细胞如何转变为癌症细胞，以及炎症和细胞损伤在这一过程中所起的作用。

表观遗传变化长期以来一直是研究的重点，旨在解释细胞如何从正常状态转变为癌症状态。

约翰霍普金斯大学医学院、工程学院和公共卫生学院的布隆伯格杰出教授Andrew Feinberg医学博士说：“当细胞因炎症或损伤而获得改变或混合的身份时，这种转变就开始了，这可能会使它们倾向于癌症状态，即使没有癌症驱动突变。”

科学家们已经知道，当胰腺发炎时，产生消化酶的腺泡细胞开始转变为运输胰腺消化液的导管细胞。这种转变有助于腺泡细胞保护自己免受炎症引起的损伤。

由于表观基因组决定了哪些基因被开启和关闭以赋予细胞身份，Feinberg说，它在腺泡细胞转变中的作用值得研究。

Feinberg与约翰霍普金斯大学生物医学工程副教授Patrick Cahan博士共同领导了这项新研究，他们仔细研究了小鼠中转变或混合的胰腺细胞，这些细胞据说与人类胰腺细胞具有相似的特性。

科学家们，包括第一作者 Emily Lo，她由Cahan和Feinberg共同指导，通过对小鼠胰腺细胞在腺泡到导管化生过程中整个基因组的测序来做到这一点。他们在与胰腺癌相关的基因上发现了表观遗传标记，但没有发现突变（DNA序列本身的改变），包括称为PI3K和R/R/C GTPase的两个组。他们之前在由KRAS基因突变引起的人类胰腺癌前病变PanINs中显示了这些基因的相同类型的表观遗传变化，尽管在小鼠细胞中没有这种突变。这表明转变的细胞在不需要突变的情况下呈现出癌前细胞的表观遗传特征，并逐渐接近癌症状态，Feinberg说。

当转变的细胞恢复为原来的腺泡细胞身份时，科学家们发现一些与胰腺癌相关的基因上的表观遗传标记至少在七天内仍然保留，形成了表观遗传签名的“记忆”。

“这项工作表明，即使没有基因突变，表观遗传记忆在向癌症的转变中起着关键作用，”Feinberg说。

“这种转变状态可能是胰腺保护自身免受炎症和其他应激源腐蚀性影响的正常方式，”Cahan说。

Feinberg推测，进一步的研究可能会揭示细胞转变状态中发生的表观遗传变化可能解释年轻人癌症发生频率增加的现象，因为它们可能没有获得与年龄相关的遗传密码突变。