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受体酪氨酸激酶（RTKs）是重要的药物靶点，但激酶抑制剂存在脱靶效应和耐药性问题。研究人员开发了适体导向的磷酸酶招募嵌合体（Apt - PRCs），能有效调节 RTKs 磷酸化水平，抑制癌细胞增殖、迁移，还可增强耐药癌细胞对吉非替尼的敏感性，为癌症治疗提供新策略。
在癌症治疗的战场上，受体酪氨酸激酶（RTKs）就像一把双刃剑。它在细胞内信号转导中发挥着至关重要的作用，是药物治疗的重要靶点。然而，现有的激酶抑制剂在临床应用中却遇到了重重困难。一方面，它们存在着恼人的脱靶效应，就像子弹打偏了目标，不仅无法精准打击癌细胞，还可能对正常细胞造成伤害；另一方面，耐药性问题日益严重，癌细胞就像狡猾的敌人，逐渐适应了药物的攻击，导致治疗效果大打折扣。这两个问题严重阻碍了癌症治疗的进展，让无数患者和医护人员为之困扰。为了解决这些难题，天津大学医学工程与转化医学研究院和中国科学院杭州医学研究所等机构的研究人员展开了深入研究。他们致力于开发一种全新的策略，以更有效地调控 RTKs 的功能，克服耐药性问题，为癌症患者带来新的希望。经过不懈努力，他们成功开发出了适体导向的磷酸酶招募嵌合体（Apt - PRCs） ，相关研究成果发表在《Nature Communications》上。这一成果为癌症治疗领域带来了新的曙光，具有重要的意义。
研究人员在这项研究中用到了多种关键技术方法。在构建 Apt - PRCs 方面，通过转酰胺反应和点击化学将适体与纳米抗体连接。利用细胞实验，如共聚焦显微镜成像、流式细胞术分析等检测其结合能力和细胞内效应。借助分子模拟技术，包括分子对接和分子动力学模拟，探究分子间相互作用机制。还运用 RNA 测序和生物信息学分析来研究基因表达变化和信号通路。实验所用细胞系来自美国典型培养物保藏中心（ATCC）等多个机构。
下面来详细看看研究结果：
- Apt - PRCs 的构建与表征：研究人员设计并构建了 Apt - PRCs，以招募磷酸酶 PTPRF 并诱导 EGFR 去磷酸化。通过聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGE）证实了 Apt - PRC ZAJ4a - 7D12 的成功构建，共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）和流式细胞术分析表明其具有双靶向能力，能使 PTPRF 和 EGFR 在细胞膜上紧密靠近，且抑制 EGFR 的同源二聚化。
- Apt - PRCs 招募 PTPRF 使 EGFR 去磷酸化：在 SACC - 83 细胞中，Apt - PRC ZAJ4a - 7D12 显著降低了 EGFR 的磷酸化水平，下调了下游信号蛋白 pAkt 和 pErk 的水平。RNA 测序显示，Apt - PRCs 能调节与癌症相关的 PI3K - Akt 和 MAPK 信号通路，表明其可定制调节 EGFR 磷酸化水平以调控不同的转录反应。
- Apt - PRCs 调节细胞行为：Apt - PRC ZAJ4a - 7D12 显著抑制 SACC - 83 细胞的生长和增殖，促进细胞凋亡，干扰细胞周期，使细胞停滞在 S 期。还抑制了细胞迁移，可能通过干扰上皮 - 间质转化（EMT）途径实现，RNA 测序分析显示其调节了许多 EMT 相关基因。
- Apt - PRCs 诱导的去磷酸化增强了 EGFRT790M突变的 PC9 / GR 细胞对吉非替尼的反应：在体外实验中，Apt - PRC ZAJ4a - 7D12 增强了吉非替尼对 PC9 / GR 细胞的抑制作用，降低了 IC50值，诱导细胞周期改变和凋亡增加。体内实验表明，ZAJ4a - 7D12 联合吉非替尼显著抑制了肿瘤生长，主要通过加速 EGFR 去磷酸化和调节其功能实现。
- Apt - PRCs 在多种膜受体中的应用：以 Met 为另一个膜受体构建 Apt - PRC ZAJ4a - SL1，证实其能促进 Met 及其下游信号蛋白的去磷酸化，抑制 Lovo 细胞的增殖和迁移。在体内外实验中，ZAJ4a - SL1 均能增强 PC9 / GR 细胞对吉非替尼的敏感性，联合 ZAJ4a - 7D12 和 ZAJ4a - SL1 的治疗方案对肿瘤生长的抑制效果更显著。
研究结论和讨论部分指出，Apt - PRCs 利用适体和纳米抗体的识别结合能力，实现了对多种膜受体磷酸化的精确调控。它能够有效控制细胞的增殖、迁移和表型转变等行为，在克服癌症耐药性方面展现出巨大潜力。通过调节 EGFR 和 Met 的磷酸化状态，显著提高了吉非替尼在 PC9 / GR 细胞和荷瘤小鼠中的治疗效果。而且，Apt - PRCs 还可招募非天然的蛋白质 - 酶伙伴，为抑制多种激酶连接的受体提供了可能。这一策略为直接减弱激酶激活的膜受体信号传导提供了通用方法，有望推动靶向癌症治疗的进一步发展，为未来癌症治疗开辟新的道路，让更多患者受益。
