健康生活方式与加速衰老对绝经前后女性乳腺癌风险的联合作用及机制：基于英国生物银行队列的因果中介分析

本研究针对乳腺癌预防中生活方式与生物衰老的交互作用机制这一科学问题，通过分析英国生物银行（UK Biobank）125,579名女性数据，首次揭示健康生活方式（包括戒烟限酒、规律运动等8项指标）可使乳腺癌风险降低28%，而加速衰老（AA）最高三分位组风险增加22%。创新性发现AA中介了17.69%的生活方式保护效应，尤其在绝经后女性中中介比例达26.08%，为乳腺癌一级预防提供了新的生物衰老干预靶点。研究采用PhenoAge算法量化衰老程度，通过反事实中介分析（CMAverse）解析机制，成果发表于《Scientific Reports》。

　　

乳腺癌作为全球女性最高发的恶性肿瘤，每年导致超过68万人死亡。尽管已知吸烟、肥胖等生活方式因素与乳腺癌相关，但绝经前后女性的风险差异机制尚未阐明。更关键的是，生物衰老（Biological aging）作为连接环境暴露与疾病发生的"黑箱"，其在生活方式与乳腺癌间的中介作用从未被量化。这一科学盲区使得个性化预防策略缺乏分子层面的理论支撑。

郑州大学第三附属医院联合郑州大学公共卫生学院的研究团队，基于英国生物银行（UK Biobank）大样本队列，开展了一项历时13.65年的前瞻性研究。通过创新的多组学分析方法，首次揭示加速衰老（Accelerated aging, AA）是生活方式影响乳腺癌风险的关键生物学通路。该研究不仅证实健康生活方式可使乳腺癌风险降低22-28%，更突破性地发现AA中介了17.02-26.08%的保护效应，这一发现为乳腺癌预防提供了可量化的生物衰老干预靶点。相关成果发表在《Scientific Reports》期刊。

研究采用三项关键技术：1) 基于PhenoAge算法计算九项血液生物标志物（包括红细胞分布宽度、C反应蛋白等）的生物学年龄；2) 构建包含吸烟、社交活动等8维度的综合生活方式评分；3) 应用CMAverse软件包进行反事实中介分析（Counterfactual mediation analysis），量化AA的中介效应。研究队列纳入125,579名40-73岁女性，通过国家癌症登记系统追踪乳腺癌发病（ICD-10代码C50）。

【健康生活方式与乳腺癌风险】
通过多变量Cox回归分析发现，相较于健康生活方式组（≤3分），不健康生活方式组（≥6分）患乳腺癌风险显著增加（HR=1.22, 95%CI 1.13-1.33）。分层分析显示该关联仅在绝经后女性中存在统计学意义（HR=1.26, 95%CI 1.14-1.40），而绝经前仅呈现边缘显著性（HR=1.17, 95%CI 1.00-1.38）。值得注意的是，社交支持（每周访友≥1次）作为新型生活方式指标首次被纳入评估体系。

【加速衰老的独立效应】
采用PhenoAge残差法计算的AA指标显示，最高三分位组乳腺癌风险增加22%（HR=1.22, 95%CI 1.14-1.30），且每单位AA增加对应1%的风险升高（HR=1.01, 95%CI 1.01-1.02）。绝经后女性AA水平显著高于绝经前（-11.96 vs -11.28, P<0.001），这可能是绝经后关联更强的原因之一。

【联合作用与中介机制】
联合分析揭示"不健康生活方式+高AA"组风险最高（HR=1.43, 95%CI 1.26-1.63）。反事实中介分析显示，AA在生活方式与乳腺癌关联中的中介比例为17.69%（95%CI 8.19-27.19），绝经后女性升至26.08%（95%CI 12.20-39.96）。这一发现首次从分子层面解释了生活方式约1/5的保护效应是通过延缓生物衰老实现的。

研究通过四项敏感性分析验证了结果的稳健性：1) 排除主要慢性病患者；2) 采用β系数加权的生活方式评分；3) 使用未插补数据集；4) 剔除随访前两年病例。所有分析均保持一致性（P_interaction>0.05）。

该研究的创新价值体现在三方面：首先，将社交支持纳入生活方式评估体系，拓展了传统风险因素范畴；其次，采用PhenoAge算法比传统表观遗传时钟更全面反映多系统衰老；最重要的是，通过因果中介模型首次量化AA的中介效应，为"生活方式-衰老-癌症"通路提供了直接证据。局限性在于UK Biobank队列以白人为主，可能限制结论的普适性。

Wenyi Liu和Mengqing Yan等作者在讨论中指出，绝经后女性雌激素保护作用的消失可能使衰老相关机制（如免疫衰老、慢性炎症）更易驱动癌变。这一发现提示，针对绝经后女性的预防策略应特别关注衰老干预。未来研究需在多元人群中验证结果，并探索特定生活方式组分（如运动、社交）对衰老标志物的差异化影响。

这项研究为乳腺癌精准预防提供了重要启示：临床实践中可将PhenoAge作为风险评估的补充指标；公共卫生政策应强调中年女性抗衰老干预的重要性；基础研究需进一步解析AA相关的分子通路（如炎症因子IL-6、衰老相关分泌表型SASP）。随着全球老龄化加剧，这种"生活方式-生物衰老-疾病"的防控模式可能为其他年龄相关疾病提供借鉴。