LRRC15：三阴性乳腺癌治疗的新希望 —— 激活 ITGB1/FAK/PI3K 通路驱动肿瘤进展

三阴性乳腺癌（TNBC）治疗手段有限，预后差。研究人员开展 LRRC15 在 TNBC 中作用的研究，发现 LRRC15 高表达促进 TNBC 细胞增殖、侵袭和转移，通过 ITGB1/FAK/PI3K 通路发挥作用，为 TNBC 治疗提供新靶点。

　　在女性癌症的 “战场” 上，乳腺癌无疑是最常见的 “劲敌” 之一，而三阴性乳腺癌（TNBC）更是其中格外棘手的存在。TNBC 约占所有乳腺癌病例的 15%，它发病年龄早、恶性程度高，肿瘤进展迅速。与其他类型乳腺癌不同，TNBC 缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）的表达，这使得标准的内分泌疗法和 HER2 靶向治疗对其束手无策，患者的治疗选择主要局限于化疗、手术和放疗，预后较差。因此，探寻 TNBC 的发病机制、寻找新的治疗靶点迫在眉睫。

为了攻克这一难题，苏州大学附属第二医院肿瘤科以及蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科等机构的研究人员开展了深入研究。他们将目光聚焦于富含亮氨酸重复序列 15（LRRC15），试图揭示其在 TNBC 中的奥秘。研究结果令人振奋，该研究发现 LRRC15 在 TNBC 组织和细胞系中显著高表达，且与患者生存率呈负相关。更为关键的是，LRRC15 通过激活 ITGB₁/FAK/PI3K 信号通路，促进了 TNBC 细胞的增殖、侵袭和转移。这一成果为 TNBC 的治疗提供了新的潜在靶点，有望开辟 TNBC 治疗的新方向，相关论文发表在《Scientific Reports》上。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是细胞实验，使用多种 TNBC 细胞系（如 MDA-MB-231、BT-549 等）进行体外培养，通过转染 siRNA 或过表达质粒改变 LRRC15 表达水平，检测细胞增殖、侵袭和迁移能力变化；二是动物实验，构建裸鼠皮下移植瘤模型，观察 LRRC15 对肿瘤生长的影响；三是分子生物学技术，包括免疫组化（IHC）检测组织中蛋白表达，western blot 分析蛋白水平变化，RNA 测序筛选 LRRC15 下游调控基因及相关信号通路 。此外，研究还纳入了蚌埠医学院第一附属医院 100 例 TNBC 患者的组织样本进行回顾性分析。

下面来详细看看研究的具体结果：

• LRRC15 在 TNBC 中高表达且与预后不良相关：研究人员通过对 TCGA 数据库的分析，发现 LRRC15 在 TNBC 中显著上调。对 100 例 TNBC 患者组织样本进行免疫组化染色和评分，将样本分为低表达组（IRS≤4）和高表达组（IRS≥6），结果显示 LRRC15 蛋白主要定位于细胞膜，高表达组患者无进展生存期（PFS）明显短于低表达组。western blot 分析也证实了 TNBC 组织和细胞系中 LRRC15 的高表达。临床病理分析表明，高 LRRC15 表达与淋巴结转移、TNM 分期和 Ki67 表达升高相关，多因素 Cox 比例风险分析确认高 LRRC15 蛋白水平是 PFS 的独立预后因素。
• LRRC15 对 TNBC 细胞生长的影响：在 MDA-MB-231 和 BT-549 细胞系中进行 LRRC15 的敲低和过表达实验。CCK-8 和集落形成实验表明，LRRC15 敲低显著抑制细胞增殖，而过表达则促进增殖。流式细胞术检测发现，LRRC15 敲低使细胞周期阻滞在 G₁期，减少进入 S 期的细胞比例，同时促进细胞凋亡；LRRC15 过表达则促进细胞周期进展，抑制细胞凋亡。
• LRRC15 对 TNBC 细胞迁移和侵袭的影响：伤口愈合和 Transwell 实验表明，LRRC15 敲低显著降低 MDA-MB-231 和 BT-549 细胞的迁移和侵袭能力，而过表达则增强这些能力，说明 LRRC15 在调节 TNBC 细胞转移特性中起关键作用。
• LRRC15 对 TNBC 细胞在裸鼠体内生长的影响：利用慢病毒介导的基因沉默技术构建稳定敲低 LRRC15 的细胞株，将其注射到裸鼠体内建立皮下移植瘤模型。生物发光成像和肿瘤体积、重量分析显示，LRRC15 敲低组肿瘤生长明显受到抑制，免疫组化分析表明该组中增殖标记物 Ki-67 以及与转移相关的 MMP2 和 MMP9 表达均显著降低。
• LRRC15 调控 TNBC 增殖、侵袭和迁移的机制：全转录组 RNA 测序和 KEGG 富集分析表明，LRRC15 下游调控基因主要富集在 PI3K/AKT 信号通路、粘着斑通路等。western blot 检测发现，LRRC15 敲低后，ITGB₁、FAK、PI3K 和 AKT 的磷酸化水平显著降低，说明 LRRC15 通过激活 ITGB₁/FAK/PI3K 通路促进 TNBC 进展。进一步研究发现，LRRC15 与 ITGB₁直接相互作用，诱导 ITGB₁在 T788/T789 位点磷酸化，激活下游信号通路。转染野生型 ITGB₁（ITGB₁-wt）和磷酸化缺陷突变体（ITGB₁-mut，T788A/T789A）的实验表明，LRRC15 对 TNBC 细胞增殖、侵袭和迁移的促进作用依赖于 ITGB₁的磷酸化。

综合研究结果和讨论部分来看，该研究首次明确了 LRRC15 在 TNBC 中的致癌驱动作用，揭示了 LRRC15 - ITGB₁ - FAK - PI3K 信号轴通过磷酸化依赖机制驱动 TNBC 进展。这一发现为 TNBC 的治疗提供了新的潜在生物标志物和治疗靶点，有望开发针对 LRRC15 或其相关信号通路的靶向治疗策略，改善 TNBC 患者的预后。不过，研究也存在一定局限性，如缺乏自发转移模型研究、LRRC15 在 TNBC 中的免疫调节作用未探索、LRRC15 抑制的治疗潜力需进一步验证等。但总体而言，该研究为 TNBC 的研究和治疗开辟了新的道路，具有重要的科学意义和临床应用前景。