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高等级浆液性卵巢癌（HGSOC）致死率高且易产生化疗耐药性。为探究患者治疗应答的分子机制，研究人员分析 scRNA-seq 数据中的 “生物” 双峰细胞，构建物理细胞 - 细胞相互作用（PCI）网络。结果发现 PCI 相关转录变化可预测治疗应答，免疫反应及癌 - 基质细胞互作影响疗效。该研究为卵巢癌治疗提供新思路。
卵巢癌，这个隐匿在女性身体里的 “杀手”，一直是妇科肿瘤领域令人头疼的难题。其中，高等级浆液性卵巢癌（HGSOC）最为常见且致命，每年全球有近 24 万女性深受其害 。它不仅发病隐匿，多数患者确诊时已处于晚期，而且极易产生化疗耐药性，导致 5 年生存率仅约 30%。面对如此严峻的现状，探寻患者对治疗产生不同反应的分子机制，成为了攻克卵巢癌的关键钥匙。
来自爱尔兰都柏林大学学院（University College Dublin）等机构的研究人员勇挑重担，开启了这场探索之旅。他们聚焦于肿瘤微环境中细胞间的直接相互作用，开展了一项极具创新性的研究。最终，研究成果发表在《Scientific Reports》上，为卵巢癌的治疗带来了新的曙光。
研究人员采用了多种前沿技术方法来解开卵巢癌治疗应答的谜题。首先，他们获取了 7 位未经治疗的 HGSOC 患者的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据，并对数据进行了一系列严格的预处理和分析。利用 Seurat 软件包筛选出高质量的细胞和基因，进行标准化、缩放和聚类，从而准确识别不同的细胞类型。其次，运用 Neighbor-seq 去卷积方法对双峰细胞进行分析，推断物理细胞 - 细胞相互作用（PCI）网络。此外，还使用了生存分析、相关性分析、配体 - 受体相互作用分析、转录因子活性推断以及轨迹推断等多种技术，从不同角度深入探究细胞间相互作用与临床预后的关系。
下面来看看具体的研究结果。
- scRNA-seq 分析识别不同细胞类型：通过对 scRNA-seq 数据的精细分析，研究人员成功识别出 9 种细胞类型。在正常组织中，成纤维细胞和基质细胞占主导，癌细胞比例极少；而肿瘤组织中，癌细胞和成纤维细胞 / 基质细胞各占约 40%。进一步分析发现，不同临床结局患者的细胞比例存在显著差异。完全缓解（CR）患者的正常组织细胞比例较高，癌细胞比例较低，免疫细胞比例较高；进展性疾病（PD）患者则相反，癌细胞比例高，免疫细胞比例低；部分缓解（PR）患者处于两者之间。
- 双峰去卷积识别癌 - 基质物理相互作用：借助 Neighbor-seq 算法对双峰进行去卷积，研究人员发现 CR 组存在免疫细胞与其他细胞（如癌细胞、树突状细胞等）的物理相互作用，PR 组保留部分免疫细胞与基质细胞的相互作用，而 PD 组主要是癌 - 基质细胞相互作用，几乎没有免疫细胞相互作用。这表明免疫细胞在治疗应答中可能起着关键作用。
- 双峰细胞通过配体 - 受体相互作用及下游信号事件进行通信：在配体 - 受体共表达分析中，研究人员发现不同临床结局组的双峰细胞存在差异。CR 和 PR 组的双峰细胞中，配体 - 受体对（LRPs）的下游信号事件涉及细胞 - 细胞相互作用和免疫相关事件，如抗原加工 / 呈递和 MHC 加载等；而 PD 组则富集了促进癌症侵袭和转移的信号通路，如 “MET 信号传导”。这意味着不同的配体 - 受体相互作用模式与治疗应答密切相关。
- 双峰的主题建模描绘相互作用相关的基因表达变化：利用潜在狄利克雷分配（LDA）算法对双峰进行主题建模，研究人员发现 CR、PR 和 PD 组的双峰细胞中，因物理相互作用而表达改变的基因存在差异。CR 组的基因富集在细胞周期调控（降解）和免疫相关过程；PD 组的基因则高度富集在增殖、细胞周期和 DNA 复制等途径；PR 组的基因在抗原加工 / 呈递和细胞周期相关途径等方面有一定富集。这些结果揭示了不同临床结局下，细胞间相互作用对基因表达的不同影响。
- 双峰特异性 LDA 基因与生存结局相关：通过对 LDA 基因的深入分析和生存分析，研究人员发现一些基因与临床结局显著相关。例如，MCM3 与不良预后相关，其在 PD 癌 - 基质双峰细胞中的表达显著高于单峰细胞；TACSTD2 与良好预后相关，在 CR 和 PR 癌 - 基质双峰细胞中的表达较高。这为预测患者预后提供了潜在的生物标志物。
- 双峰类别在基因表达上显示功能差异：对不同临床结局的双峰细胞进行差异基因表达分析和基因集富集分析（GSEA），发现 CR 和 PR 双峰细胞与 PD 双峰细胞相比，富集了与翻译、蛋白质加工和干扰素信号相关的途径，而 PD 双峰细胞则富集了与 MET 信号和有丝分裂细胞分裂相关的途径。这表明不同的基因表达模式可能导致了不同的治疗应答。
- 双峰中的上皮 - 间质转化（EMT）事件影响生存结局：研究人员通过推断转录因子（TF）活性评估基因调控网络，发现不同临床结局的双峰细胞具有不同的转录模式。与 PD 双峰细胞相比，CR 双峰细胞富集了与 MHC II 类途径和干扰素信号相关的 TF；而 PD 双峰细胞则富集了 EMT 激活 TF，这些 TF 可促进癌症转移、侵袭和耐药。这进一步揭示了不同临床结局下基因调控网络的差异。
- 轨迹推断：运用 Monocle3 进行轨迹分析，研究人员发现癌 - 基质双峰细胞存在动态转录状态转变，且与临床结局相关。CR 双峰细胞模块中的基因功能涉及干扰素信号、免疫相关功能等；PD 双峰细胞模块中的基因则与细胞周期、有丝分裂等相关。这为理解肿瘤发展过程中的细胞命运转变提供了新视角。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：细胞间直接相互作用产生的转录变化能够预测卵巢癌患者对标准治疗的应答。宿主对肿瘤的免疫反应增强了治疗效果，而癌 - 基质细胞相互作用则具有双重作用，既可能促进肿瘤缓解，也可能推动肿瘤进展。通过伪时间轨迹分析，还发现非应答者的基因表达状态似乎是从应答者表型逐渐演变而来。
这项研究意义重大。它深入揭示了卵巢癌治疗应答的分子机制，为临床医生提供了预测患者预后和制定个性化治疗方案的潜在生物标志物和分子靶点。尽管研究存在一定局限性，如缺乏实验验证、样本量有限等，但它为后续研究指明了方向，有望推动卵巢癌治疗领域取得新的突破，为无数卵巢癌患者带来生的希望。
