STING通过自噬降解GPX4加剧铁死亡依赖性心肌缺血再灌注损伤的机制研究

为解决心肌缺血再灌注损伤(MI/R)中细胞死亡机制不明的问题，山东大学齐鲁医院团队揭示了STING通过靶向GPX4促使其自噬降解，进而加剧心肌铁死亡的关键机制。研究发现，特异性敲除心肌细胞cGAS或STING可减轻氧化应激和损伤，而STING激活剂则通过STING-GPX4正反馈环路恶化病情。该研究为靶向STING-GPX4轴治疗MI/R提供了新策略，发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

　　

??研究背景??
心肌梗死后的再灌注治疗虽能挽救缺血心肌，但约30%患者仍因心肌缺血再灌注损伤(MI/R)死亡。铁死亡(Ferroptosis)作为一种铁依赖性细胞死亡形式，与谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)降解密切相关，但其调控机制尚未阐明。同时，免疫通路cGAS-STING在多种疾病中发挥非经典功能，但其在心肌铁死亡中的作用仍是空白。

??研究设计与方法??
山东大学齐鲁医院团队通过构建心肌特异性cgas/Sting敲除小鼠，结合腺相关病毒(AAV)介导的GPX4过表达和STING抑制剂H-151干预，采用RNA测序、免疫共沉淀(Co-IP)、超分辨显微成像(SIM)和双荧光LC3自噬流检测等技术，系统解析了STING-GPX4轴在MI/R中的作用机制。临床样本分析纳入PCI治疗患者血清和人心肌细胞系验证转化价值。

??研究结果??

??1. dsDNA-cGAS-STING信号在MI/R中被激活??
心肌缺血45分钟再灌注24小时后，缺血边缘区心肌细胞(CMs)中dsDNA和cGAS-STING表达显著升高，伴随线粒体损伤和胞质DNA泄漏。特异性敲除CMs中cgas或Sting可减少30%梗死面积。

??2. STING缺失抑制铁死亡相关氧化损伤??
RNA-seq显示Sting敲除小鼠中铁死亡和自噬溶酶体通路基因显著富集。实验证实STING通过促进脂质过氧化产物MDA和ROS生成驱动铁死亡，而GPX4蛋白(非mRNA)水平在Sting-CKO小鼠中得以保留。

??3. STING与GPX4直接相互作用??
质谱和分子对接预测STING(PDB 4F5W)与GPX4(PDB 5L71)存在结合。突变实验证实STING的T267位点与GPX4的N146位点是关键互作位点，共定位分析显示二者在缺氧复氧(A/R)条件下形成复合物。

??4. STING通过自噬溶酶体途径降解GPX4??
溶酶体抑制剂氯喹(CQ)可阻断cGAMP诱导的GPX4降解。超分辨显微显示STING-GPX4复合物从内质网-高尔基体中间体(ERGIC)转运至LC3标记的自噬体，最终被LAMP2B标记的溶酶体降解。Sting缺失导致自噬体-溶酶体融合障碍。

??5. 靶向干预策略的有效性验证??
AAV9介导的GPX4过表达使STING激活小鼠梗死面积减少40%，EF值提升25%。STING抑制剂H-151通过阻断STING-GPX4互作，使患者血清GPX4水平回升2.1倍。

??结论与意义??
该研究首次阐明STING通过T267-N146位点结合GPX4，促进其自噬降解进而诱发铁死亡的分子机制。临床样本证实PCI术后患者血清存在STING升高/GPX4降低趋势，提示该通路的人类相关性。研究不仅为理解免疫信号与细胞死亡交叉调控提供新范式，更为MI/R治疗提供了AAV-GPX4基因治疗和H-151药物干预双路径。未来需在大型动物模型中验证靶向STING-GPX4轴的转化价值。