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高级别浆液性卵巢癌（HGSC）患者确诊时多为晚期，且肿瘤具有免疫抑制特性，严重影响治疗与预后。研究人员运用单细胞测序和空间转录组学技术展开研究，发现原发性与转移性肿瘤免疫微环境存在差异，这对免疫调节药物临床试验设计意义重大。
在癌症的众多类型中，卵巢癌是一个棘手的难题，尤其是高级别浆液性卵巢癌（HGSC）。HGSC 患者通常在疾病晚期才被确诊，此时肿瘤往往已经广泛扩散。而且，HGSC 具有免疫抑制的特性，这使得常规的治疗手段，如使用卡铂和紫杉醇的化疗，效果大打折扣，导致患者的死亡率居高不下，成为了发达国家中最致命的妇科恶性肿瘤之一。尽管医疗技术在不断进步，但卵巢癌的早期检测仍然困难重重，一旦发现，疾病常常已经在腹腔内广泛转移。正因如此，深入了解 HGSC 的免疫抑制机制，寻找更有效的治疗方法，成为了医学研究领域亟待攻克的难题。
在这样的背景下，来自美国多个研究机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《npj Precision Oncology》杂志上。
研究人员为了探究原发性和转移性 HGSC 发生免疫抑制的分子机制，运用了两种关键技术：单细胞 RNA 测序（scRNA - Seq）和空间转录组学技术。通过 scRNA - Seq，他们能够深入分析原发性肿瘤和转移性大网膜肿瘤，以及治疗和未治疗肿瘤的分子特征；而空间转录组学技术则帮助他们观察不同细胞间的相互作用以及免疫相关通路的表达情况。研究中，他们收集了 19 名晚期 HGSC 患者的肿瘤样本和 1 名健康对照个体的样本进行分析。
研究结果
- 组织样本特征和单细胞转录组数据全景：研究人员收集了多种样本，包括原发性和转移性肿瘤样本以及健康卵巢样本。通过荧光激活细胞分选（FACS）收集特定细胞，再利用基于液滴的 10× Genomics 平台进行 scRNA - Seq，获取细胞转录组信息1。
- 原发性和转移性 HGSC 的细胞异质性
- 上皮细胞方面，经过质量筛选和批次效应校正后，识别出六种主要细胞类型。上皮肿瘤细胞呈现出患者内和患者间的异质性，通过对拷贝数变异（CNV）的分析，发现不同患者的肿瘤样本存在多种基因组重排，且与细胞分化程度相关。例如，在患者 Pt_10 中，具有不同 CNV 得分的上皮细胞亚群表现出不同的分化状态23。
- 对原发性和转移性肿瘤，以及治疗和未治疗肿瘤进行通路富集分析（ssGSEA）发现，大网膜肿瘤中上皮 - 间质转化（EMT）和血管生成通路富集，而干扰素（IFN）α 和 IFNγ 反应通路减少；治疗后的原发性肿瘤与未治疗的原发性肿瘤相比，IFNα、IFNγ 反应通路和炎症反应通路上调，部分其他通路则下调4。
- 原发性和转移性 HGSC 免疫微环境的细胞异质性：研究人员通过图聚类方法识别出多种免疫细胞状态和亚群。不同免疫细胞在不同组织类型和治疗状态下的分布存在差异，如非转换记忆 B 细胞在大网膜肿瘤中富集，而转换记忆 B 细胞在原发性肿瘤中富集。同时，不同免疫细胞亚群与患者总生存期存在相关性，例如高比例的非转换记忆 B 细胞、CD8 T 效应细胞与总生存期降低相关，而高比例的 CD4 T 细胞耗竭则与更好的总生存期相关56。
- HGSC 中 T 细胞的轨迹和功能：原发性未治疗肿瘤富含处于分化晚期或耗竭阶段的淋巴细胞，而治疗后的肿瘤（原发性或大网膜）的免疫浸润则以早期分化阶段的淋巴细胞为主。通过分析 T 细胞功能相关基因模块，发现原发性未治疗肿瘤的 T 细胞功能最差，大网膜肿瘤的细胞毒性评分较高。此外，还发现 T 细胞的分化阶段会影响其细胞毒性和功能障碍程度，进而影响免疫调节治疗的效果78。
- 肿瘤微环境（TME）的空间分析：通过空间转录组学分析，研究人员发现 IFNα 通路主要存在于 CD8 细胞与上皮细胞紧密接触的区域，IFNγ 反应在匹配的上皮区域表达更高。这表明特定细胞间的紧密接触对免疫相关通路的表达至关重要，且 IFN 通路与卵巢癌患者的总生存期相关910。
- 原发性和转移性 HGSC 间质区室的细胞异质性：间质区室包含有限的内皮细胞、癌相关成纤维细胞（CAFs）和 “正常” 成纤维细胞。CAFs 可分为不同亚群，不同亚群在基因表达上存在差异，如炎症性 CAFs 中与 EMT、TNFα 信号和 NFκβ 通路相关的基因富集，而肌成纤维细胞性 CAFs 中代谢通路相关基因富集，但不同 CAF 亚群在肿瘤位置和治疗状态方面的百分比无差异11。
研究结论与讨论
该研究通过创新地结合单细胞测序和空间转录组学技术，全面地描绘了原发性和大网膜 HGSC 患者组织样本中的免疫细胞景观。研究发现原发性肿瘤的免疫微环境比大网膜肿瘤更活跃，不同肿瘤部位的免疫细胞亚型相对丰度、分化和功能存在差异。此外，还揭示了 IFN 反应通路在肿瘤免疫中的重要作用，其既可能增强免疫监视，也可能导致免疫抑制，取决于多种因素。
这项研究的意义重大。一方面，它为理解卵巢癌免疫抑制的机制提供了新的视角，有助于解释为什么免疫检查点抑制剂在卵巢癌治疗中的效果不佳。另一方面，基于 T 细胞分化状态的差异，为个性化免疫治疗策略的制定提供了理论依据，有望优化 HGSC 患者的治疗方案，提高患者的总生存期和生活质量。不过，研究也存在一定的局限性，例如需要更多样本进一步验证研究结果，还需要开展进一步的转化研究来测试相关假设，并确定免疫治疗在卵巢癌模型中的作用机制。但总体而言，该研究为卵巢癌的治疗研究开辟了新的方向，具有重要的科学价值和临床指导意义。
