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帕金森病（PD）患者常出现不明原因体重减轻，影响生活质量与疾病进展。研究人员以过表达人野生型 α - 突触核蛋白（α - Syn）的转基因小鼠为对象，喂以高脂饮食（HFD）。结果发现 α - Syn 小鼠代谢功能紊乱，体重难增。该研究为探究 PD 代谢异常机制提供新思路。
在帕金森病（Parkinson's disease，PD）的神秘世界里，患者常常遭受着各种症状的困扰。其中，不明原因的体重减轻就像一个隐藏在暗处的 “杀手”，悄无声息地影响着患者的生活质量，还加速了疾病的进展。以往的研究发现，PD 患者体重减轻主要源于脂肪的减少，而非肌肉，而且体重减轻往往在运动症状出现前几年就已悄然发生 。可奇怪的是，即便 PD 患者和正常人摄入的能量相当，他们的体脂含量却更低。同时，血糖代谢失调在 PD 早期也十分突出，糖尿病与 PD 之间也存在着千丝万缕的联系，这些现象背后的机制却一直如同迷雾，让科研人员难以捉摸。究竟 α - 突触核蛋白（α - synuclein，α - Syn）的积累，这个 PD 发病机制的核心因素，是如何影响新陈代谢和能量平衡，最终导致体重减轻的呢？这一系列问题迫切需要解答，于是，来自美国南德克萨斯退伍军人医疗保健系统（South Texas Veterans Health Care System）和德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心（The University of Texas Health Science Center at San Antonio）的研究人员踏上了探索之旅，他们的研究成果发表在了《npj Parkinson's Disease》上。
为了揭开这些谜团，研究人员展开了一项别具一格的实验。他们选用了过表达人野生型 α - Syn 的转基因小鼠（mThy1 - hSNCA；Line61），这些小鼠就像是带着特殊 “密码” 的实验对象。研究人员将它们与非转基因的同窝对照小鼠分为不同的小组，分别喂以高脂饮食（high - fat diet，HFD，60% 脂肪卡路里）和标准饮食（regular chow diet，RGD）。在这场实验 “盛宴” 中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是间接测热法，通过这个方法来计算小鼠的呼吸交换率（respiratory exchange ratio，RER）和能量消耗，了解小鼠的能量代谢情况；其次，利用定量 MRI（quantitative MRI，qMRI）来精准分析小鼠的身体成分，看看脂肪和瘦肉的比例变化；还有免疫印迹法，用于检测胰岛素信号通路相关分子的水平，探寻其中的信号传递奥秘；另外，通过反转录 - 定量实时 PCR（Reverse transcription - quantitative real - time PCR，RT - qPCR）分析来测定相关基因的表达水平。
下面来看看研究都得到了哪些重要结果：
- α - Syn 小鼠更瘦且抵抗高脂饮食诱导的体重增加：从 1 月龄开始，α - Syn 小鼠就比对照小鼠明显更瘦。给不同年龄的 α - Syn 小鼠和对照小鼠喂以高脂饮食后，α - Syn 小鼠体重增加的幅度远低于对照小鼠，即便它们的卡路里和水摄入量差异不大。12 月龄雄性组在高脂饮食 1 周后，体重差异就开始显现，其他组则在 3 - 4 周后出现明显差异。而在正常饮食下，1 月龄雄性和 4 月龄雌性的 α - Syn 小鼠与对照小鼠体重差异并不显著。
- α - Syn 小鼠抵抗高脂饮食诱导的葡萄糖耐量受损：高脂饮食的 α - Syn 小鼠空腹血糖水平更低，在腹腔葡萄糖耐量试验（intraperitoneal glucose tolerance test，IPGTT）中，血糖清除速度更快。不过，年龄和性别对血糖清除的时间动态有显著影响。4 月龄雄性 α - Syn - HFD 小鼠的葡萄糖耐量虽优于同龄对照小鼠，但血糖水平仍高于正常饮食的 α - Syn 小鼠；4 月龄雌性 α - Syn - HFD 小鼠和正常饮食的 α - Syn 小鼠血糖水平差异则不明显。
- 高脂饮食增加 α - Syn 小鼠的死亡率：尽管高脂饮食的雄性 α - Syn 小鼠体型更瘦、葡萄糖耐量更好，可它们的死亡率却高得惊人，各年龄组都如此，不过 1 月龄雄性小鼠的死亡率增加在 15 周高脂饮食处理后才较为明显。到实验结束时，各年龄组约 55 - 60% 的雄性 α - Syn 小鼠死亡。而雌性 α - Syn - HFD 小鼠死亡率并未增加，这可能是因为雌性小鼠大脑中人类 α - Syn 蛋白水平较低。
- 高脂饮食加剧 α - Syn 小鼠的嗅觉和运动功能障碍：通过埋藏食物测试发现，4 月龄雄性 α - Syn - RGD 小鼠就存在中度嗅觉功能障碍，寻找隐藏谷物的时间比对照小鼠长得多。高脂饮食更是让 α - Syn 小鼠的嗅觉功能雪上加霜，只有一只 α - Syn - HFD 小鼠在规定时间内找到了谷物。同时，高脂饮食显著加剧了 4 月龄和 12 月龄雄性 α - Syn 小鼠的运动功能障碍，不过对对照小鼠影响不大。雌性 α - Syn - HFD 小鼠仅出现了轻微的嗅觉功能障碍，未出现运动功能障碍。
- 高脂饮食改变 α - Syn 小鼠的身体成分：实验结束时对小鼠身体成分进行分析发现，α - Syn - HFD 小鼠脂肪质量大幅减少，尤其是皮下腹股沟脂肪（inguinal white adipose tissue，iWAT）。与正常饮食相比，高脂饮食虽使两组小鼠的棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）质量都有所增加，但对照小鼠的 BAT 质量明显高于 α - Syn 小鼠。而且，4 - 12 月龄雄性对照小鼠的肝脏重量几乎翻倍，α - Syn 小鼠却没有这种变化，雌性小鼠中也只有对照小鼠肝脏重量有适度增加。qMRI 数据也证实，α - Syn - HFD 小鼠体重增加抵抗是因为脂肪质量减少，而非瘦肉质量。
- 高脂饮食的 α - Syn 小鼠胰岛素信号改变：在 4 月龄雄性小鼠的嗅球中，研究人员发现 α - Syn - HFD 小鼠胰岛素信号通路相关分子，如 I 型胰岛素样生长因子受体 β（IGF - IRβ）、磷酸化的 IGF - IRβ（p IGF - IRβ）、磷酸化的胰岛素受体（p IR）、磷酸化的 Akt（p Akt）、磷酸化的糖原合成酶激酶 - 3β（p GSK - 3β）和磷酸化的雷帕霉素靶蛋白（p mTOR）水平显著降低，不过总蛋白水平除 IGF - IRβ 外并无变化。同时，α - Syn - HFD 小鼠嗅球中 PSD - 95 水平下降，突触素（synaptophysin）水平上升。
- α - Syn 小鼠的底物利用和能量消耗：48 小时间接测热法显示，HFD 组小鼠在明暗周期主要以脂肪为能量底物，RGD 组小鼠则在暗周期从主要利用脂肪转变为主要利用碳水化合物。α - Syn - RGD 小鼠在暗周期比对照小鼠更多地利用碳水化合物。α - Syn - HFD 小鼠的能量消耗显著高于对照小鼠，当以瘦体重标准化时，虽差异不显著，但仍明显高于正常饮食组。而且，α - Syn - HFD 小鼠 BAT 中 UCP1 和 UCP2 mRNA 水平更高，BAT 组织中棕色脂肪细胞密度更大，脂肪空泡更少。
综合上述研究结果，研究人员认为 α - Syn 转基因小鼠在高脂饮食下呈现出明显的代谢功能障碍，这表明异常的 α - Syn 积累与能量平衡失调之间存在着紧密的联系。他们提出了一个新颖的假设，将 PD 中的代谢功能障碍、体重减轻与嗅觉功能障碍联系起来。嗅觉功能障碍在 PD 患者中十分常见，它可能导致大脑的代谢反应偏向 “饱腹感状态”，从而引发脂肪分解和能量消耗增加，最终导致体重减轻。同时，α - Syn - HFD 小鼠体重增加抵抗主要是因为脂肪燃烧能力增强和能量消耗增加。不过，雄性 α - Syn - HFD 小鼠死亡率较高的原因还不太明确，可能与嗅觉功能障碍、体重减轻、疾病进展和死亡率之间的关联有关。这项研究为理解 PD 患者的代谢功能障碍和体重减轻机制提供了新的视角，也为未来针对 PD 的治疗和干预提供了潜在的方向，让我们在攻克帕金森病的道路上又前进了一步。
