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帕金森病（PD）与慢性炎症及炎症小体激活相关，但其神经炎症反应机制不明。研究人员针对此开展 IC100 对相关炎症小体激活影响的研究，发现 IC100 可阻断炎症小体激活，或为治疗帕金森病等疾病带来新策略。
在神经科学的神秘领域中，帕金森病（Parkinson’s disease，PD）一直是困扰科学界的难题。PD 患者会出现运动障碍、震颤等症状，严重影响生活质量。目前研究发现，PD 与慢性无菌炎症以及炎症小体持续激活密切相关，其中 α- 突触核蛋白（α-synuclein）和 ASC 蛋白聚集体在这一过程中扮演着重要角色。然而，背后的神经炎症反应机制却如同迷雾，让科研人员难以捉摸。为了揭开这层面纱，来自美国迈阿密大学米勒医学院（University of Miami Miller School of Medicine）的研究人员展开了深入探索，其研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》上。
此次研究意义重大。若能明确 PD 的神经炎症反应机制，找到有效的干预方法，将为 PD 的治疗开辟新的道路，给众多患者带来希望。研究人员从帕金森病患者和非患者的中脑死后样本入手，评估炎症小体蛋白的表达情况，同时用来自 PD 和路易体痴呆（Lewy body dementia，LBD）患者的 ASC 斑点处理细胞，观察炎症小体激活和细胞毒性的变化，还对小胶质细胞进行相关处理，探究 IC100 对 α- 突触核蛋白磷酸化水平的影响。
研究人员采用了多种关键技术方法。在样本获取上，使用了帕金森病患者和非患者的中脑死后样本以及动物样本。实验技术方面，运用免疫组化（Immunohistochemistry）和免疫荧光标记（Immunofluorescence labeling）来检测蛋白表达和定位；通过细胞培养（Cell culture）获取不同细胞用于实验；利用多种检测方法，如 caspase-1 活性测定、IL-1β 检测等评估细胞反应 。
研究结果如下：
- 炎症小体信号蛋白存在于路易体形成中：研究人员检测了死后人类中脑样本，发现帕金森病组黑质（Substantia nigra，SN）的颗粒神经元明显减少。在路易体形成过程中，ASC 斑点围绕在路易体周围，不同形态的路易体中 ASC 表达不同。同时，在帕金森病患者的路易体中，NLRP1、ASC 和 pS129 α- 突触核蛋白共定位，而对照组中这些蛋白的表达和定位情况则不同。
- 小胶质细胞表达 NLRP3 和 ASC：通过免疫标记实验，发现 NLRP3 和 ASC 在帕金森病患者和对照组的 Iba-1+小胶质细胞中均有表达，但在帕金森病患者中，围绕路易体形成的小胶质细胞中 NLRP3 染色更明显，且这些小胶质细胞还共表达 pSer129 α- 突触核蛋白，而对照组中 NLRP3 蛋白表达较弱，神经元对 pSer129 α- 突触核蛋白呈阴性反应。
- ASC 斑点诱导炎症小体激活和细胞死亡：实验表明，人类小胶质细胞能吞噬 ASC 斑点，且 ASC 斑点可诱导小胶质细胞的炎症小体激活和细胞死亡，呈剂量依赖性。来自 PD 患者血清和 LBD 患者大脑的 ASC 斑点都能激活炎症小体，导致细胞死亡，而 IC100 可显著阻断这种激活和细胞死亡。
- IC100 降低 α- 突触核蛋白的磷酸化并改变其细胞分布：用 α- 突触核蛋白预形成纤维处理 HMC3 细胞后，IC100 可降低 caspase-1 活性和 IL-1β 释放，同时降低 pS129 水平，并改变其在细胞内的分布，使其主要定位在细胞膜附近。
研究结论和讨论部分指出，慢性免疫和炎症小体激活是导致 PD 等神经退行性疾病的关键病理机制。IC100 能够显著阻断由 PD 和 LBD 患者来源的 ASC 斑点诱导的炎症小体激活和细胞毒性，还能降低 pS129 水平，改善致病性 α- 突触核蛋白的清除。这表明 IC100 有望成为治疗帕金森病和路易体痴呆等疾病的有效药物，为未来的临床治疗提供了新的方向和潜在靶点。不过，目前仍有一些问题有待进一步研究，比如这些蛋白聚集体对中枢神经系统变性相关合并症的影响等。但此次研究无疑为攻克帕金森病等神经退行性疾病迈出了重要一步，为后续研究奠定了坚实基础 。
