精准预测疾病进程：共形预测助力多发性硬化症（MS）诊疗新突破

多发性硬化症（MS）中从复发缓解型（RRMS）向继发进展型（SPMS）的转变常诊断滞后。研究人员开展基于电子健康记录（EHR）预测 MS 疾病进程的研究。结果显示模型能有效预测疾病转变，还能识别潜在转换患者，为 MS 诊疗提供有力支持。

　　在医学的神秘世界里，多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）如同一个难以捉摸的 “病魔”，困扰着全球众多年轻人。这是一种影响中枢神经系统的炎症性、神经退行性疾病，是导致年轻人神经残疾的重要原因。MS 的病程复杂多样，通常分为早期的复发缓解型多发性硬化症（Relapsing-Remitting MS，RRMS）和后期的继发进展型多发性硬化症（Secondary Progressive MS，SPMS）。然而，目前在 MS 的诊疗过程中，存在着诸多棘手的问题。

SPMS 的诊断往往是回顾性的，平均会有 3 年的延迟。这一延迟可不得了，要知道，现有的疾病修正疗法在 RRMS 阶段效果还不错，但到了 SPMS 阶段，大多疗效甚微。要是能早点识别出那些有疾病进展风险的患者，就能及时进行有效的干预，还能避免患者长期接触无效药物及其副作用，这对患者来说意义重大。

此前，不少研究尝试利用各种生物标志物来预测 MS 的疾病进展和向 SPMS 的转变，可这些标志物的预测价值有限，还缺乏不确定性度量，在临床实践中难以广泛应用 。随着人工智能（Artificial Intelligence，AI）和机器学习（Machine Learning，ML）技术的兴起，大家看到了新的希望，不少基于 ML 和深度学习（Deep Learning，DL）的方法被开发出来预测 RRMS 向 SPMS 的转变，但这些方法也存在一些缺陷，比如无法有效传达预测的不确定性，缺乏可解释性等。

在这样的背景下，来自瑞典乌普萨拉大学（Uppsala University）等机构的研究人员挺身而出，决心攻克这一难题。他们开展了一项极具意义的研究，旨在利用电子健康记录（Electronic Health Records，EHR）开发一个预测模型，准确区分 RRMS 和 SPMS，并评估疾病进程。这项研究成果发表在《npj Digital Medicine》上，为 MS 的诊疗带来了新的曙光。

研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。首先，他们从瑞典 MS 登记处（SMSReg）获取了包含 22,748 名 MS 患者、197,227 次医院就诊记录的 EHR 数据，并进行了严格的数据清洗和质量控制。接着，他们运用了五种模型架构进行预测，包括逻辑回归（LR）、支持向量机（SVM）、梯度提升（GB）、随机森林（RF）和基于长短期记忆网络（LSTM）的 DL 模型 。此外，他们还采用了共形预测（Conformal Prediction，CP）框架，为预测提供有效的不确定性度量，并结合 SHapley 可加性解释（SHapley Additive exPlanations，SHAP）来阐释临床变量对预测的贡献。

下面我们来详细看看研究结果：

1. 机器学习模型表现出色：研究人员训练了不同的 ML 模型来预测患者在某次医院就诊时是 RRMS 还是 SPMS 诊断。通过 10 折交叉验证评估发现，随机森林（RF）、支持向量机（SVM）和梯度提升（GB）模型的 F1 分数都达到了 0.90，显著优于逻辑回归和 LSTM 模型 。最终，研究人员选择 RF 模型进行后续分析，并发现排除患者报告的多发性硬化症影响量表（MSIS-29）信息后，RF 模型平均表现最佳，仅保留 27 个特征即可。
2. 共形预测有效且高效：研究人员将 CP 应用于表现最佳的 RF 模型，以补充预测的不确定性度量。校准数据集的结果显示，共形预测器具有良好的有效性，在 93% 的置信水平下，其单标签预测的比例最高。在测试数据集中，共形预测器在分析每次医院就诊时，单标签预测的正确率高达 92.1% 。通过对频繁误分类患者的深入分析，研究人员发现不同类别患者的 CP p 值随时间变化呈现不同模式，且这些误分类患者往往具有一些不典型的临床特征。
3. 预测临床病程效果显著：由于 SPMS 是回顾性诊断，研究人员评估了共形预测器基于最新可用诊断预测临床病程的能力。结果显示，其预测最新诊断的总体效率高达 94.1%。在预测从 RRMS 转变为 SPMS 的患者时，共形预测器在 467 例患者中正确预测了 320 例（68.5%）在疾病发作时为 RRMS，随后转变为 SPMS 。通过 SHAP 分析，研究人员还发现扩展残疾状态量表（EDSS）评分、就诊年龄等因素对预测有重要贡献。
4. 预测诊断变化时间较准确：研究人员进一步考察了患者被诊断为 SPMS 的时间与模型在 93% 置信水平下预测的一致性。在 320 例从 RRMS 转变为 SPMS 的患者中，42.8% 的患者疾病状态变化时间的预测与临床医生回顾性设定的时间相同，17.5% 的患者仅相差一次医院就诊 。总体而言，86.9% 的预测与诊断变化时间在一次就诊偏差内或更早预测到变化。
5. 提高置信水平的影响：研究发现，在部分病例中，共形预测器的预测存在不确定性，表现为交替预测。提高置信水平会增加多标签（RRMS | SPMS）预测的数量，虽然这意味着模型在这些情况下与临床诊断相比没有错误，但也表明患者可能处于疾病转变阶段。此外，研究人员还发现 50 例患者表现出非典型疾病进展，改变置信水平可为医生提供临床决策辅助。
6. 公开可用的网络服务：为了让其他研究人员能够使用该模型，研究人员构建了一个名为 “MSP-tracker（多发性硬化症进展追踪器）” 的公开可用模型。该模型对数据进行了匿名化处理，且在性能上与未匿名化模型相比没有显著差异 。用户可以通过网络服务器输入数据，模型能以用户定义的置信水平进行预测，并提供疾病进程图和基于 SHAP 的模型解释。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，他们开发的预测模型能够高精度地区分 RRMS 和 SPMS，通过应用 CP，在个体患者层面提供了有效的预测不确定性度量。这一模型不仅可以有效预测患者的临床病程，还能帮助医生更早地识别疾病进展风险的患者，为及时干预提供支持。此外，结合 SHAP 的可解释 AI，有助于理解模型预测的依据，提高预测的可靠性 。

然而，这项研究也存在一些局限性。例如，研究没有对从诊所收集的前瞻性数据进行分析，模型也未使用瑞典以外其他队列的外部数据进行评估。尽管如此，研究人员提供的匿名化模型为后续研究提供了便利，有望在未来进一步验证模型的有效性和实用性。

总的来说，这项研究为 MS 的诊疗开辟了新的道路，其成果具有重要的临床和研究价值，为未来更精准地治疗 MS 带来了新的希望，也为其他类似疾病的研究提供了有益的参考和借鉴。