综述：妊娠期糖尿病中遗传学和表观遗传学对2型糖尿病的影响

这篇综述深入探讨了妊娠期糖尿病（GDM）与2型糖尿病（T2D）的遗传和表观遗传关联，揭示了母体及子代共同的代谢风险。通过全基因组关联研究（GWAS）和表观遗传学分析，文章指出TCF7L2、MTNR1B等基因的单核苷酸多态性（SNPs）及PTPRN2等基因的差异甲基化是关键分子机制，为个性化干预提供了潜在靶点。

　　

Highlights

妊娠期糖尿病（GDM）是常见的妊娠并发症，同时显著增加母体未来患2型糖尿病（T2D）及子代代谢疾病的风险。研究表明，这种风险存在人群/种族差异。GDM与T2D的遗传基础部分重叠，但关键基因如TCF7L2、MTNR1B和KCNQ1的单核苷酸多态性（SNPs）在母体中与疾病风险显著相关，而子代中PTPRN2和KCNQ1的差异DNA甲基化同样关联疾病发展。多基因风险评分和甲基化特征或将成为预测工具。

Abstract

GDM作为T2D的前驱状态，其分子机制尚未完全阐明。基因组学和表观遗传学研究发现，母体携带TCF7L2基因rs7903146位点变异时，胰岛β细胞功能受损风险增加3倍；MTNR1B基因的rs10830963 SNP则通过干扰褪黑素信号通路影响血糖调控。子代脐血中KCNQ1基因差异甲基化区域（DMRs）的甲基化水平每降低10%，儿童期肥胖风险上升15%。这些发现提示跨代际的表观遗传编程可能通过胰岛素分泌通路（如ATP敏感钾通道）介导代谢记忆。

关键靶点与通路

1. TCF7L2：Wnt信号通路核心转录因子，其内含子区SNPs通过影响胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌导致胰岛素抵抗。
2. MTNR1B：编码褪黑素受体1B，rs10830963等位基因可致空腹血糖升高0.3 mmol/L（P_meta=2×10^-14）。
3. KCNQ1：钾通道基因，母体SNPs与子代甲基化改变形成"双重打击"模型，协同破坏β细胞功能。

临床转化

基于多基因风险评分（PRS）的预测模型在欧裔人群中AUC达0.72，但在亚洲人群仅0.61，凸显种族差异。靶向DNA甲基转移酶（DNMTs）的干预策略在动物模型中可使子代血糖恢复正常，为未来精准医学提供方向。