编辑推荐：
本文通过文献计量学方法，对 2000 - 2023 年计算机辅助药物再利用研究进行分析。揭示了该领域的发表、合作情况，明确了高产和有影响力的贡献者，还探讨了热门主题和研究趋势，为该领域研究提供了全面参考。
1. 引言
在过去的一个世纪里，药物和疾病研究经历了从化学方法到计算机辅助（in silico）测试和模拟的发展历程。早期，药物发现主要依赖临床科学、药理学和化学，像亚历山大?弗莱明发现青霉素和保罗?埃利希发现胂凡纳明（Salvarsan），都是通过偶然观察或假设验证实现的。后来，从 1950 年到 1980 年，药物研发基于体内动物实验数据，如吡罗昔康（Feldene）的开发。自 20 世纪 80 年代末以来，高通量筛选、人类基因组等技术推动了制药行业的变革。
然而，传统的新药开发过程漫长、复杂、昂贵且风险高，从基础研究到药物获批上市，通常需要 13 - 15 年，花费 20 - 30 亿美元，且成功率较低。为了应对这些问题，2004 年药物再利用的概念应运而生。药物再利用旨在将已批准用于治疗一种疾病的药物，测试其对其他疾病的疗效，这一方法节省了时间和成本，近年来 FDA 批准的新药中，约 30% 是通过药物再利用获得的。
药物再利用包含多种计算机辅助方法，如基于基因表达的特征匹配、分子对接、遗传关联分析、通路映射等，还会用到 Connectivity Map（CMap）、DrugBank 等数据库。例如，分子对接技术助力发现雷洛昔芬在肿瘤学中的新用途，计算机辅助方法也加快了瑞德西韦作为 COVID-19 潜在治疗药物的识别。
本文通过文献计量学分析，旨在展示计算机辅助药物再利用领域的研究进展，回答该领域的发表和合作情况、研究趋势、主要贡献者等问题。
2. 材料和方法
2.1 数据来源和搜索策略
2024 年 2 月，研究人员从 Scopus 数据库提取文献计量数据。搜索包含特定关键词组合的文献，关键词涉及算法、人工智能、生物信息学等技术，以及药物再利用相关词汇，限定文献为 2023 年及以前、英文撰写，排除勘误和撤回的文档，最终检索到 5372 篇文章。研究人员下载数据时，为避免出现缺失或重复记录，采取分批下载小于 2000 条记录的方式，再用 R 代码合并.csv 文件，用 Texmaker_5.1.4 合并.bib 文件。
2.2 数据筛选
利用开源工具 Bibliometrix 及其 shiny 应用程序 Biblioshiny 筛选出具有完整书目元数据的文档。该工具广泛应用于文献计量研究，可从多个数据库下载数据，并进行性能分析和科学知识图谱绘制。经过筛选，从 5372 篇文章中选取了 5320 篇具有完整元数据的文章进行后续分析。
2.3 数据协调
由于数据可能存在混乱，需要进行预处理。研究人员使用 Java - based OpenRefine 3.7.7 对作者关键词进行处理，通过拆分多值单元格、分面数据、合并多值单元格等步骤，自动合并相似关键词。例如，利用 Key Collision 方法和 Fingerprint 函数合并关键词，再用最近邻方法进行二次聚类，最后手动统一部分词汇，确保数据的一致性和可靠性。
2.4 数据分析
将 OpenRefine 处理后的数据导入 Biblioshiny 进行性能分析和科学知识图谱绘制。考虑到 Bibliometrix 在计算作者和机构频率时的局限性，研究人员编写 R 脚本计算作者和国家的相关指标，并使用 Scimago Graphica 绘制图表。同时，创建 CSV 字典对相关疾病进行聚类，分析疾病和数据库在作者关键词中的提及频率及趋势，还考虑了 Scopus 的期刊评价指标，如 CiteScore 2022、SCImago Journal Rank（SJR）2022、Source Normalized Impact per Paper（SNIP）2022 等。
3. 结果
3.1 概述
经过筛选，共收集到 2000 - 2023 年的 5320 篇文档，文档类型多样，包括文章、综述、会议论文等。年度增长率为 34.67%，文档平均年龄为 3.96 年，表明该领域近年来受到广泛关注。作者关键词共有 8463 个，单篇论文的平均合著者数量为 6.28 人，约 30% 的文章为国际合作成果，显示出研究人员之间的合作紧密。
从年度科学产出看，2000 - 2010 年相关文献较少，仅 35 篇。2011 年起数量开始增长，2019 年后呈指数增长，2020 年和 2021 年增长尤为显著，可能与 COVID-19 疫情下对药物再利用的研究需求增加有关。通过指数回归模型预测，2024 年和 2025 年将分别发表 2630 篇和 3780 篇学术文章，但截至 2024 年 10 月，实际发表数量约为 850 篇，可能是由于 COVID-19 相关研究热度下降。
3.2 来源
根据布拉德福德定律，确定了该研究领域的核心期刊。在相关期刊中，《Journal of Biomolecular Structure and Dynamics》《Scientific Reports》《International Journal of Molecular Sciences》发文量居前。从影响力来看，《Briefings in Bioinformatics》《Bioinformatics》《Journal of Biomolecular Structure and Dynamics》的总引用数和 h 指数较高。《Nature Communications》《Bioinformatics》《Briefings in Bioinformatics》则在期刊声望方面表现突出。非期刊类中，《Lecture Notes in Computer Science》系列发文量较多。这些期刊和系列涵盖了分子、生物信息学、药理学等多个学科领域，体现了该研究的跨学科性。
3.3 贡献者
- 作者：高产作者分布在全球多个地区，其中美国、中国和土耳其的作者较多。Feixiong Cheng 发表文章数量最多，且总引用数、h 指数、g 指数和 m 指数也较高。这些作者的研究兴趣广泛，涉及癌症、阿尔茨海默病等多种疾病，以及机器学习、深度学习等技术在药物再利用中的应用。
- 机构：发文量排名前十的机构包括中国科学院、哈佛医学院等。这些机构在药物再利用研究方面具有较强的实力和影响力。
- 国家：美国、中国和印度在该领域的发文量最多，且在总引用数等指标上也表现出色。瑞典、沙特阿拉伯和埃及是合作程度较高的国家，各大陆均有国家在该领域有所贡献。通过世界地图和合作矩阵图，可以直观地看到各国的研究分布和合作情况。
3.4 文档分析
- 全球高被引文献：最被频繁引用的文章是关于 DrugBank 数据库更新的研究。此外，有 6 篇与 COVID-19 相关的文章也在高被引文献之列，体现了疫情期间对相关药物研究的高度关注。这些文章涵盖了多种技术和研究方向，为药物再利用研究提供了重要参考。
- 高频词汇和词汇动态：作者关键词中，“药物再利用”“药物重新定位” 等词汇出现频率较高。通过分析发现，高通量和表型筛选等词汇曾是热门，但随着技术普及逐渐不再热门；而 Connectivity Map（CMap）、COVID-19 等词汇近年来逐渐兴起。在疾病研究方面，COVID-19 在 2020 年后成为主要研究对象，癌症、传染病和神经系统疾病也一直是研究热点。数据库使用方面，CMap 和 DrugBank 较为突出，同时 L1000、TCGA 等数据库的使用也逐渐多样化。
3.5 概念结构
- 网络方法：作者关键词共现网络：通过作者关键词共现网络分析，发现不同关键词之间的关联。例如，“药物再利用”“分子对接” 等关键词影响红色集群，“药物重新定位”“生物信息学” 等关键词突出蓝色集群，“COVID-19”“Sars-CoV-2” 等关键词聚焦绿色集群，“深度学习”“机器学习” 等关键词则凸显紫色集群。
- 网络方法：主题地图：主题地图根据中心性和密度两个指标对关键词聚类进行评估。结果显示，阿尔茨海默病、癌症等疾病和机器学习、人工智能等计算方法属于基础主题，COVID-19 相关研究处于专业和衰退主题之间。
- 网络方法：主题演化地图：主题演化地图展示了不同时间切片下主题的演变。早期，帕金森病、阿尔茨海默病、癌症和恰加斯病是常见研究疾病，随着时间推移，COVID-19 成为研究焦点，研究方法也从数据整合向药物 - 靶点相互作用方向发展，CMap 的使用贯穿始终，凸显其重要性。
4. 讨论
4.1 性能分析和科学知识图谱绘制
近年来，药物再利用概念受到科学界广泛关注，科学产出显著增加，这与其他新兴领域的发展趋势相似，如肠道微生物组研究、人工智能在放射组学中的应用等。在性能分析方面，确定了核心期刊、主要作者和贡献较大的国家；在科学知识图谱绘制方面，明确了研究的热门话题、疾病和数据库，以及各国之间的合作关系。
4.2 优势和局限性
本研究的优势在于采用了严格的方法，对元数据完整的文章进行分析，并对作者关键词进行协调，确保了结果的可靠性。同时，深入审查了软件结果，进行了全面的文本挖掘分析。然而，研究也存在局限性。Scopus 数据库无法下载引用文献，限制了部分分析；仅使用 Scopus 数据库，未综合其他数据库，可能影响结果的全面性；分析国家生产力时，未考虑科学家数量和国内生产总值等因素；指数回归模型的预测受当前研究条件影响，可能无法反映不可预测的事件；部分文章未提及所用数据库。
4.3 未来趋势
目前，药物发现越来越依赖计算资源，未来需要加强学术界和产业界的合作。预计会有更有效和受欢迎的数据库出现，为药物再利用研究提供更有力的支持。
